替诺福韦酯补救治疗对HBV感染肝硬化患者的疗效分析

李永涛 卜贤玉 李滨

替诺福韦酯因其高基因屏障被推荐为一线抗HBV药物，取得良好疗效，且耐药率低。但该药上市较晚，以往临床多采用拉米夫定、阿德福韦酯等药物进行治疗，部分患者出现耐药问题[1-4]。本研究以58例其他核苷(酸)类似物治疗失败的慢性乙型肝炎肝硬化患者作为研究对象，探讨替诺福韦酯片作为补救治疗的疗效，现报道如下。

资料与方法

一、临床资料

选择本院2015年7月至2016年12月收治的58例其他核苷(酸)类似物治疗失败的慢性乙型肝炎肝硬化患者，其中男38例、女20例；年龄27～55岁，平均(37.52±8.14)岁；体质量指数19～26 kg/m2，平均(22.85±2.01) kg/m2；乙肝病毒载量(HBV DNA)在3.5～6.9 lg IU/mL，平均(4.87±1.21)lg IU/mL；初始治疗方案：单用拉米夫定片患者28例、拉米夫定联合阿德福韦酯30例；换用恩替卡韦者48例、换用恩替卡韦联合阿德福韦酯者10例。

纳入标准：(1)符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》[5]中乙型肝炎与肝硬化诊断标准；(2)既往经过长期抗病毒治疗无效(连续2次可检测到HBV DNA)，换用恩替卡韦阿德福韦酯片治疗至少6个月疗效仍欠佳者；(3)停药已超过6个月；(4) HBeAg阳性，ALT偏高；(5)研究经医院伦理委员会批准和同意。排除标准：(1)伴严重心、肾功能不全者；(2)伴其他感染性疾病者；(3)伴恶性肿瘤者；(4)有精神疾病史者；(5)对治疗药物过敏者；(6)合并甲型肝炎病毒等其他类型病毒感染者；(7)合并酒精性肝病、药物性肝病、自身免疫性肝损害等其他肝脏疾病者；(8)入组前半年内应用过免疫调节剂者；(9)处于妊娠与哺乳期女性；(10)未完成全程治疗者。

二、治疗方法

单用替诺福韦酯片(Aspen Port Elizabeth Ltd.生产，批准文号：注册证号H20130589，规格：300 mg*30片)：300 mg/次，1次/d，连续治疗96周。开始用药后间隔12～24周进行肝肾功能、血常规及HBV DNA检测。

三、观察指标

病毒学应答：HBV DNA水平持续<100 IU/mL。计算病毒学累积应答率。采用ABI7500自动提取仪(PCR法)，检测试剂购自上海浩源公司。

HBeAg转换：既往HBeAg阳性患者转阴，并检测到抗-HBe阳性。计算HBeAg累积转换率。

ALT复常：血清ALT水平<50 U/L。应用AU2700全生化自动仪(日本Olympus)并采用速率法测定。计算ALT累积复常率。

安全性观察：记录患者治疗期间不良反应，计算总发生率。

四、统计学方法

结 果

一、临床疗效

58例患者经96周补救治疗后，41例(70.69%)患者病毒学应答、20例(34.48%)患者HBeAg血清转换、48例(82.76%)患者ALT复常。

二、不同HBV DNA水平患者的疗效比较

58例患者中19例患者基线HBV DNA水平≥6.0 lg IU/mL(定义为高载量组)、39例基线HBV DNA水平<6.0 lg IU/mL(定义为低载量组)。低载量组病毒学累积应答率、HBeAg累积转换率、ALT累积复常率显著高于高载量组(P<0.05，表1)。

三、不同ALT水平患者的疗效比较

58例患者中24例患者基线ALT水平≥4倍正常上限(定义为高ALT组)、34例基线ALT水平<4倍正常上限(定义为低ALT组)。高ALT组与低ALT组病毒学累积应答率、HBeAg累积转换率、ALT累积复常率的差异无统计学意义(P>0.05，表2)。

四、不良反应

58例患者中3例出现胃肠道反应(2例恶心与1例腹胀)，2例(3.45%)出现头晕，未予特殊处理自行缓解；2例患者肌酸激酶水平偏高，减少运动量后逐渐下降。不良反应总发生率12.07%(7/58)。

讨 论

相关指南建议[6]，HBV感染患者只要符合抗病毒指征均需予以长期抗病毒治疗，而耐药是治疗过程中的常见问题。临床以往采用阿德福韦酯片为基础的单药或联合方案对耐药患者进行补救治疗，但相关研究证实[7]，效果并不理想，尤其是开始补救治疗时HBV DNA较高的患者。

本研究采用替诺福韦酯片对初始抗病毒治疗应答不佳或耐药的HBV感染肝硬化患者进行补救治疗，结果显示用药96周后，70.69%的患者出现病毒学应答、34.48%的患者发生HBeAg血清转换、82.76%的患者ALT复常，患者病毒血清标志物水平均获得大幅下降，病毒抑制效果显著。

表1 不同HBV DNA水平患者的病毒学应答、HBeAg血清学转换、ALT复常比较n(%)

注：*表示校正χ2检验

表2 不同ALT水平患者的病毒学应答、HBeAg血清学转换、ALT复常比较n(%)

注：*表示校正χ2检验

值得注意的是，虽然替诺福韦酯片对治疗失败的慢性乙型肝炎肝硬化患者可取得满意效果，但临床适应证仍不明确。研究表明[8]，病毒、基线ALT、基线HBV DNA、早期应答等因素是抗病毒疗效的影响因素。本研究根据患者入组时的基线HBV DNA、基线ALT将患者分为高载量组与低载量组、高ALT组与低ALT组，发现低载量组患者的病毒学累积应答率、HBeAg累积转换率、ALT累积复常率相较于高载量组明显更高，而高ALT组与低ALT组的上述指标间则无统计学意义，说明替诺福韦酯片也并非对所有治疗失败的患者都有效，以基线HBV DNA较低的患者疗效更佳。目前认为，HBV DNA定量是HBV数量的直接反映，可在一定程度上反映机体传染性，HBV DNA偏高常预示抗病毒反应性差。但考虑到目前临床尚无更有效的补救治疗药物，在治疗失败的高基线HBV DNA患者中，可酌情选择替诺福韦酯片进行补救治疗。研究发现[9]，补救治疗初始HBV DNA与最终病毒学应答存在较大相关性，与本研究结论一致，提醒我们抗病毒治疗过程中应早期监测HBV DNA，发现HBV DNA升高需立即进行病毒基因型耐药检测并尽早实施补救治疗。

本研究所有患者均完成96周治疗，期间仅12.07%的患者出现不良反应，且症状均较为轻微，证实替诺福韦酯片的安全性较高，患者长期服用可耐受。由于目前临床可用于补救治疗的药物不多，阿德福韦酯片等已被证实用于补救治疗的效果并不理想，故本研究缺乏前瞻性对照，为不足之处。此外，本研究仅是初步研究，后续有待进一步探讨替诺福韦酯联合方案如替诺福韦酯联合恩替卡韦用于补救治疗的可行性与有效性。