雷公藤与阿维A治疗寻常型银屑病的系统评价

程毅，胡彩霞，崔瑜，王文氢

银屑病又称牛皮癣，是一种免疫介导的炎症性皮肤病，主要累及中青年，给患者的社交及日常生活带来严重困扰，在中国患病率为0.12%～0.47%［1］，但缺乏特效的治疗方法。生物制剂的问世改善了患者的生活质量，但价格昂贵。传统中药的治疗为近年来研究的热点。雷公藤属卫矛科植物，雷公藤多苷是从雷公藤根中提取精制成的一种脂溶性混合物，具有抗炎和免疫调节作用，价格低廉，在皮肤病中的应用很广泛，如湿疹、自身免疫性大疱病等，尤其对银屑病的治疗已被临床医师广泛接受［2］，但尚缺乏安全可靠的科学证据。阿维A目前为治疗寻常型银屑病的一线用药［3］，但可致皮肤黏膜干燥、血脂升高。本研究通过回顾雷公藤与阿维A治疗寻常型银屑病的随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs），进一步阐明雷公藤治疗寻常型银屑病的效果和安全性，旨在为更加高效合理地应用提供理论基础。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 系统搜索以下电子数据库：Pubmed、Embase、Cochrane、Web of Science、OVID、Medline、中国知网、万方医学网、中国生物医学文献服务系统、维普期刊全文数据库，参考Cochrane协作网制定的随机对照试验的检索策略，检索的英文主题词或关键词为“psoriasis”，“acitretin”，“Tripterygium Wilfordii”，中文主题词为“银屑病”、“阿维A”、“雷公藤”，所有数据库的检索时间均为建库至2018年12月。

1.2 文献纳入标准 （1）研究对象为门诊或住院诊断为寻常型银屑病患者。（2）研究涉及雷公藤与阿维A两种单药比较，或雷公藤联合阿维A与阿维A单药比较治疗寻常型银屑病。（3）临床研究类型为随机对照试验。（4）所有纳入此次Meta分析的研究都完整或部分提供年龄、病史、治疗方案、结局指标［银屑病皮损面积和严重性指数（psoriasis area and severity index，PASI）评分］、药物不良反应等数据，可以用Meta分析的方法进行合并。

1.3 排除标准 （1）研究对象包括脓疱型银屑病、红皮病或甲银屑病等。（2）外用雷公藤制剂治疗银屑病的研究。（3）文献缺乏荟萃分析（如患者人数、PASI评分等）数据或非RCT文献。（4）综述或个例报道。（5）重复发表的研究。

1.4 文献筛选 由2名研究人员分别按照制定的纳入和排除标准、临床结局（PICO）等进行文献筛选，如意见不统一，通过讨论或由第3位研究人员协助判定。检出的文献通过阅读标题、摘要，筛除与研究目的明显不符的文献，对不确定纳入的文献通过全文阅读和分析，以确定是否纳入。

1.5 结局指标 PASI评分改善，下降90%～100%为皮损基本消退，留有色素沉着，临床症状基本消失，认为基本痊愈，相应的患者比例为基本痊愈率，以PASI 90表示。PASI评分下降60%～89%为皮损大部分消退，临床症状明显改善，认为显效，相应的患者比例为显效率，以PASI 60表示。PASI 75、PASI 70分别为评分下降75%～89%、70%～89%的患者比例。药物不良反应：雷公藤和阿维A在正常用法用量下出现的与治疗目的无关的有害反应；主要有胃肠不适等消化道症状、女性月经减少或紊乱、转氨酶异常、血常规异常、皮肤黏膜干燥、血脂升高等。

1.6 发表偏倚分析 使用Cochrane风险评估工具，对纳入研究的随机序列产生、分配隐藏、盲法的实施、结局数据的完整性、选择性报告研究结果及其他来源对偏倚风险进行评价。

1.7 统计学方法 使用RevMan 5.3进行Meta分析，二分类变量的风险比（risk ratios，RR）采用95%可信区间（95%CI）。对于纳入研究的异质性检验采用χ2检验，以I2≤50%，P≥0.1为无统计学异质性，采用固定效应模型分析。以I2＞50%，P＜0.1为存在异质性，则采用随机效应模型。分析结果以森林图表示，发表偏倚分析以漏斗图表示。

2 结果

2.1 文献检索 文献筛选流程，见图1，初始检索到167篇，根据纳入和排除标准，最终纳入文献13篇，其中英文1篇［5］，中文12篇［4，6-16］，共计1 258例患者。雷公藤与阿维A进行比较的共6项研究［4-9］，见表1；雷公藤和阿维A联合与阿维A单药治疗进行比较的有8项研究［8，10-16］，见表2；1项研究［8］同时比较了雷公藤单药、阿维A单药和二者联合的有效率，各项研究均使用PASI评分判定疗效。

Fig.1 Process of literature screening图1 文献筛选流程图

2.2 雷公藤与阿维A两种单药治疗寻常型银屑病的疗效比较 共6篇文献［4-9］比较了雷公藤与阿维A两种单药治疗寻常型银屑病的效果，样本量为557例，见表1。（1）显效率。各研究之间存在异质性（I2=76%，P＜0.01），选择随机效应模型。Meta分析结果显示，雷公藤与阿维A组相比，显效率差异无统计学意义（RR=1.08，95%CI：0.79～1.47，P=0.65），见图2。（2）基本痊愈率。各研究之间存在异质性（I2=78%，P＜0.01），选择随机效应模型。雷公藤与阿维A组相比，基本痊愈率差异无统计学意义（RR=1.22，95%CI：0.67～2.22，P=0.52），见图2。

Tab.1 Studies of TwHF and acitretin in the treatment of psoriasis vulgaris表1 雷公藤与阿维A对照治疗寻常型银屑病的各项研究情况

Tab.2 Studies of TwHF and acitretin combined with acitretin in the treatment of psoriasis vulgaris表2 雷公藤和阿维A联合治疗寻常型银屑病与阿维A单药比较的各项研究情况

2.3 雷公藤与阿维A联合与阿维A单药治疗寻常型银屑病疗效的比较 共8篇文献［8,10-16］比较了雷公藤和阿维A联合与阿维A单药治疗寻常型银屑病的治疗效果，样本量为733例，见表2。（1）显效率。各研究之间不存在异质性（I2=0，P=0.68），选择固定效应模型。Meta分析结果显示，联合组与阿维A组相比，显效率差异有统计学意义（RR=1.48，95%CI：1.33～1.64，P＜0.01），见图3。（2）基本痊愈率。各研究之间不存在异质性（I2=20%，P=0.27），选择固定效应模型。Meta分析结果显示，联合组与阿维A组差异有统 计 学 意 义（RR=1.44，95%CI：1.19～1.75，P＜0.01），见图3。

2.4 药物不良反应

2.4.1 2种单药的药物不良反应 纳入的6项研究中有5项［4-5，7-9］报告了2种单药的药物不良反应，雷公藤治疗组中不良反应主要有胃肠不适等消化道症状（6.95%）、女性月经减少或紊乱（5.88%）、转氨酶异常（1.60%）、血常规异常（1.07%）。阿维A组出现不同程度的皮肤黏膜干燥（43.18%）、血脂升高（3.4%）、转氨酶升高（1.70%）。因2组药物的不良反应不同，无法合并进行Meta分析。

Fig.2 The forest graph of TwHF and acitretin in the treatment of psoriasis vulgaris图2 雷公藤与阿维A对照治疗寻常型银屑病效果的森林图

Fig.3 The forest graph of TwHF and acitretin combined with acitretin in the treatment of psoriasis vulgaris图3 雷公藤和阿维A联合与阿维A单药比较治疗寻常型银屑病的森林图

2.4.2 联合组与阿维A单药的药物不良反应 纳入的8项研究中有7项［8，10-11，13-16］报道了阿维A与雷公藤联合组与阿维A单药的不良反应。（1）有6篇文献［8，10-11，13，15-16］报道患者出现皮肤或口腔黏膜干燥，各组之间存在异质性（I2=86%，P＜0.01），采用随机效应模型，差异无统计学意义（RR=0.66，95%CI：0.34～1.27，P=0.21），见图 4。（2）5 篇文献［8，10-11，13，15］报道患者出现胃肠道反应，各组之间无异质性（I2=0，P=0.97），采用固定效应模型，差异有统计学意义（RR=0.54，95%CI：0.33～0.91，P＜0.05），见图5。（3）4 篇文献［8，13-14，16］报道了肝功能异常，各组之间无异质性（I2=31%，P=0.23），采用固定效应模型，差异有统 计 学 意 义（RR=0.37，95%CI：0.18～0.78，P＜0.05），见图 5。（4）4篇文献［8，13-14，16］报道了血脂升高，各组之间无异质性（I2=0%，P=0.94），采用固定效应模型分析，差异无统计学意义（RR=0.59，95%CI：0.31～1.11，P=0.10），见图5。胡志邦等［8］还报道联合组2例患者出现月经紊乱或经量减少，1例出现脱发。多数患者未给予特殊处理，停药后不良反应可逐渐消失或指标恢复正常，各项研究均未发生严重的药物的不良反应。

Fig.4 The forest graph of dry symptom图4 干燥症状森林图

Fig.5 Forest graph of gastrointestinal reactions,abnormal liver function and elevated blood lipids图5 胃肠反应、肝功能异常、血脂升高的森林图

2.5 发表偏倚分析 除部分研究在对研究者和受试者、研究结局的评价未施盲法，其余均为低风险或风险不详，见图6。联合组与阿维A比较的漏斗图示各样本基本对称分布于竖线的两侧，无明显偏倚，见图7。

3 讨论

目前银屑病难以根除，治疗仍基于控制症状。临床上使用的口服雷公藤制剂主要是雷公藤多苷，其保留了雷公藤的免疫抑制作用，同时又去除了许多毒性成分，其作用机制与其较强的抗炎作用有关［17］。研究发现，雷公藤多苷治疗寻常性银屑病疗效显著，可能通过调节Th17淋巴细胞降低血清中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-6、IL-17及IL-23的水平发挥作用［18-19］。阿维A是银屑病单一或联合疗法中重要的组成部分，广泛用于斑块型、脓疱型银屑病［20］。因此，本研究分别进行了雷公藤与阿维A单药对照，雷公藤联合阿维A与阿维A单药对照治疗寻常型银屑病的疗效。纳入的文献除2项研究［8-9］，均使用了雷公藤多苷片。分析结果显示，雷公藤组与阿维A组相比，显效率和基本痊愈率差异均无统计学意义，提示在寻常型银屑病的治疗中雷公藤与阿维A的疗效相当。在临床上，对不能耐受阿维A引起皮肤黏膜干燥、血脂升高的患者可选择雷公藤治疗。在雷公藤联合阿维A与阿维A单独治疗寻常型银屑病的比较中，前者显效率和基本痊愈率均明显优于后者，且两者联合后，药物不良反应并未加重，胃肠道反应、肝功能异常等不良反应发生率均低于阿维A单药组，提示两者联用可增强疗效，减轻消化系统不良反应。Zhang等［21］进行了一项纳入594篇文献23 256例患者的有关雷公藤制剂不良反应的Meta分析发现，患者胃肠道症状发生率约13.3%，但需要特别关注的是雷公藤的生殖毒性，发生率约11.7%，应慎用于幼儿、生育期患者，并要求患者定期随诊，如出现月经紊乱、闭经等情况应及时停药。此外，少数患者可出现肝肾功能损害和白细胞、红细胞、血小板数量降低［17］。本研究纳入的文献中，患者出现的不良反应较轻，未予特殊处理，在停止用药后逐渐消失，可能与患者服药的疗程8周，时间较短有关。因此，雷公藤单独或联合阿维A对于广大银屑病患者是一种经济有效的选择。

Fig.6 The risk of bias summary of the studies图6 各研究的偏倚风险汇总

Fig.7 The funnel plot of TwHF and acitretin combined with acitretin in the treatment of psoriasis vulgaris图7 雷公藤和阿维A联合与阿维A单药比较治疗寻常型银屑病的漏斗图

值得指出的是，本研究虽然从数据上明确了雷公藤多苷片的有效性，但因纳入的研究部分有异质性，同时缺乏1年以上的长期对照试验，无法取得较全面的获益与风险分析，也很难判断雷公藤多苷片在治疗银屑病的长期应用潜力，未来还需要更大量随机对照试验和长期有效的随访。