SPTLC1基因突变所致遗传性感觉自主神经病1例☆

陈光 栾兴华 曹立 张梅

遗传性感觉自主神经病（hereditary sensory autonomic neuropathy，HSAN），是一组以感觉障碍为主的遗传性周围神经病，具有临床及遗传异质性。临床表现为四肢对称性感觉减退、肌无力和肌肉萎缩，伴有自主神经功能障碍[1-2]。遗传性感觉自主神经病1型（HSAN1）是一种罕见的常染色体显性遗传病，为HSAN最常见的类型，主要表现为肢体远端感觉功能障碍[3-4]。本文探讨一例SPTLC1（serine palmitoyltransferase long chain base subunit 1）基因突变所致HSAN1的临床、病理、电生理和遗传学特点，给予L-丝氨酸口服及足部正畸治疗随访观察，对其基因突变进行分析。

1 临床资料

1.1 发病情况 患者，男，20岁，主因“双下肢感觉异常4年余，双足畸形3年”入院（图1）。4年多前，患者因泡脚被烫伤致水疱，发现双足温度觉、触觉及疼痛觉明显减退。自觉小腿下半部无任何感觉，小腿上半部麻木感。双小腿逐渐出现无力和萎缩，双足背屈无力且足弓增高。近3年来，左侧足部皮肤反复溃疡（图2-A），行走费力，足尖划地，逐渐进展，独走不能。下肢无疼痛、皮疹，双上肢无疼痛、麻木、无力等不适。3年前外伤后左足骨折，保守治疗后愈合。自幼体育成绩差，跑步慢。否认早产史、发育异常史。否认相关家族性遗传病史，父母非近亲结婚。

图1 家系图和SPTLC1基因测序图

1.2 体格检查 MMSE评分30分。神志清楚，对答切题，查体合作，颅神经正常。上肢姿势性和意向性震颤，右侧显著。双上肢肌力5级，双下肢近端肌力5级、远端肌力3级。双侧小腿肌肉萎缩，双侧马蹄内翻足，左踝皮肤溃疡（图2-A），不能独走。双侧肱二头肌腱反射（++）伴桡骨膜转化，双侧膝反射（+++）。双手尺侧两指针刺觉减退，双侧足踝上3 cm以远痛温觉、触压觉消失；右侧足踝上3 cm至膝针刺痛觉减退；左侧足踝上3 cm至膝下3 cm针刺痛觉减退，振动觉正常，足趾位置觉消失、振动觉减弱，双侧病理征（-）。指鼻实验稳准，跟膝胫试验完成欠佳，闭目难立征（+），直线行走不能。

图2 双足手术前（A）和手术后（B） 双侧高弓足矫正，左足踝外侧溃疡缩小，手术和溃疡创面愈合良好。

1.3 辅助检查 肌酸激酶 143 U/L（正常值 18.0～198.0U/L），乳酸2.54 mmol/L（正常值0.5～1.7 mmol/L）。血尿便常规、肝肾功能、电解质、血糖、风湿免疫、血尿M蛋白、皮质醇、性激素、甲状腺功能、叶酸、维生素全套等检查均未见异常。腰椎穿刺：潘氏试验阳性（+），脑脊液蛋白定量643.34 mg/L，余脑脊液常规及生化均正常。心脏超声、胸部CT、颈椎MR平扫、头颅MR平扫和MRA未见明显异常。神经电生理检查示周围神经广泛损害，双下肢较严重，以轴索损害为主，累及运动神经及感觉神经。右腓肠神经活检（图3）：神经束内大直径和小直径有髓神经纤维重度减少，提示重度轴索性周围神经病变，无髓神经纤维密度也显著减低。

图3 右腓肠神经活检 半薄切片显示神经束内大直径和小直径有髓神经纤维重度减少（A，甲苯胺蓝染色）。电镜发现胶原袋形成，无髓神经纤维密度显著减低（B，铅铀双染）。

1.4 基因突变分析、治疗与随访

1.4.1 基因突变分析 对先证者（图1：Ⅱ-1）全外显子测序发现SPTLC1基因11号外显子存在c.C992T杂合突变，导致该基因阅读编码框自第331位氨基酸发生S→F突变，对SPTLC1基因进行Sanger测序，并对其家系成员进行家系共分离验证，发现父母均未携带该杂合变异。

1.4.2 治疗与随访 先证者一年半前开始病情加重，行走时依靠足背持力，从而导致足部疼痛剧烈，因此住院治疗，于2019年1月和2019年6月分别行右侧和左侧后天性马蹄内翻足矫形术，术后恢复良好，行走疼痛明显缓解，可独自行走。出院后长期口服L-丝氨酸治疗，剂量为200 mg/(kg·d)。现随访复查，可以正常完成大学功课，行走呈轻度阔基步态，左踝上方皮肤溃疡愈合，再无新发溃疡，手术创口愈合良好（图2-B），双下肢痛温觉、触觉以及神经电生理较前无明显变化。

2 讨论

HSAN又称遗传性感觉神经病（hereditary sensory neuropathy，HSN），主要累及感觉神经[1]。遗传方式包括常染色体显性遗传（autosomal dominant inheritance，AD）和常染色体隐性遗传（autosomal recessive inheritance，AR）。 AD临床症状通常出现在生命的第二和第三个十年，常有明显的感觉受累，很少累及自主神经和运动功能；AR常为先天性或儿童期发病，伴有明显的感觉和自主神经功能障碍[5]。目前根据基因突变、遗传方式及临床特点将HSAN扩展为8种类型[4-6]。HSAN1为HSAN最常见的类型，至今，已经发现 6 种致病基因（SPTLC1、SPTLC2、ATL1、ATL3、RAB7 和DNMT1）[7-8]，其中 SPTLC1和 SPTLC2基因的错义突变最为多见，早期出现下肢远端痛觉和温度觉丧失，逐渐扩展到下肢近端和手，电生理表现为感觉运动轴突变性[9-11]。本例为SPTLC1基因11号外显子c.C992T（p.S331F）碱基杂合突变，临床表现为双下肢远端感觉丧失，双侧小腿肌肉萎缩、双侧马蹄内翻足及左踝皮肤反复溃疡等。该突变为已知突变，与ROTTHIER在2009年报告的突变位点一致[12]，故认为SPTLC1基因c.C992T为该患者的致病基因突变。

SPTLC1基因位于 9q22.1-q22.3，包含 15个外显子[13]，SPTLC1也称为丝氨酸棕榈酰转移酶长链碱基亚基1（serine palmitoyltransferase subunit1，SPT1），催化丝氨酸与棕榈酰辅酶A的缩合，是催化鞘磷脂生物合成的第一步和限速步骤，L-丝氨酸是一种非必需氨基酸，是一种神经营养因子，能够促进神经元的存活、分化及生长等，为鞘磷脂生物合成的前体。SPTLC1基因突变降低了丝氨酸棕榈酰转移酶（SPT）对L-丝氨酸的亲和力，增加了SPT对丙氨酸或甘氨酸亲和力，从而导致形成毒性脱氧鞘氨醇，在周围神经中积累并影响背根神经节中神经突的生长，导致远端感觉功能减退或丧失[14-21]。GAROFALO等[10]对 SPTLC1基因突变的HSAN1患者补充L-丝氨酸治疗，结果显示脱氧鞘氨醇水平降低，运动和感觉功能改善。FRIDMAN等[3]研究发现L-丝氨酸浓度的增加会抑制突变体细胞中脱氧鞘氨醇的产生，长期口服L-丝氨酸可以降低脱氧鞘氨醇的水平，延缓HSAN1患者的疾病进展。本例为已确诊SPTLC1基因突变的HSAN1患者，伴明显的感觉和运动障碍，病情呈进行性加重，在长期口服L-丝氨酸一年半后病情进展得到减缓，未继续加重，无任何不良反应，表明L-丝氨酸对该病的治疗是安全的。患者先后行双侧马蹄内翻足矫形术后，走路姿势得到很大改善，目前可以独立行走及上下楼梯等，由此可见足部矫形术对个人生活质量有明显提高，这是国内关于SPTLC1基因突变引起的HSAN1患者治疗方面的首次报告，对今后该病的治疗研究有积极的参考价值。

SPTLC1基因突变可能会干扰必需氨基酸、脂质或Ca2+从内质网到线粒体的传递，在SPTLC1突变体中重链结合蛋白（heavy-chain binding protein，BiP）和内质网氧化物蛋白（endoplasmic oxidoreductin-1-like，Ero1-Lα）表达降低，引起内质网稳态受到影响，内质网和线粒体都结合到微管和肌动蛋白丝上，肌动蛋白表达的变化可能会使线粒体无法转移到轴突末端，从而导致SPTLC1基因突变患者的感觉神经受累，因此纠正线粒体缺陷未来可能是一种潜在的治疗方法[22-23]。研究发现肾细胞癌组织中SPTLC1的表达显著降低，SPTLC1的过表达可以抑制体内和体外的细胞生长，进而影响疾病进展，这表明SPTLC1可能具有抑癌作用，或可能成为肾细胞癌潜在的治疗靶点[24-25]。

我们通过该患者的随访观察，口服L-丝氨酸一年半后，患者的病情进展得到明显减缓，足部矫形术显著提升患者生活质量，这提示我们对于SPTLC1基因突变引起的HSAN1可以尝试口服L-丝氨酸来治疗，尤其早期诊断、早期治疗可能进一步减低对背根神经节和周围神经的损伤。结合以往的基础研究，联用改善线粒体的药物也可能起到一定的效果。虽然罕见病少见，但是对于每个患者病因的寻找，对症药物的探索和尝试都是非常有价值的。