血浆同型半胱氨酸水平与男性酒依赖患者复饮相关性研究☆

徐琳 于鲁璐 王岚 宋美 王冉 高媛媛 王学义

酒依赖是以高复饮率为特征的慢性精神障碍。研究显示，住院治疗后的酒依赖患者出院后3个月内复饮率高达58%～66%[1-2]，即使进行强化的心理干预，出院后仍有较高的复饮率[3]。因此，明确复饮的相关因素对降低酒依赖复饮风险具有重要临床意义。既往研究多从心理社会因素角度探讨酒依赖的复饮问题[4-6]，鲜有酒依赖复饮相关生物学预测指标的研究。有研究提出血浆Hcy参与奖赏调控的大脑神经回路多巴胺能神经递质活性损害，高Hcy水平可能会增加酒依赖患者对酒精的心理渴求[7-8]，但HILLEMACHER等[9]研究认为血浆Hcy水平与渴求心理无明显相关性。心理渴求和躯体依赖均可导致复饮行为出现。本研究拟采用回顾性研究的方法，探讨血浆Hcy水平与男性酒依赖患者复饮行为的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象 纳入2017年8月至2019年10月在河北医科大学第一医院精神卫生中心住院治疗的酒依赖患者。入组标准：①符合《国际疾病与相关健康问题统计分类》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD-10）酒精依赖综合征的诊断标准；②年龄18～65岁；③入院前至少3个月没有服用叶酸、甲钴胺和维生素B6及其他影响叶酸代谢活性的药物。④住院戒酒治疗好转出院的患者。排除标准：①酒精以外的其他精神活性物质依赖者；②伴有心肌梗死、肝肾功能不全或恶性肿瘤等导致血浆Hcy水平升高的躯体疾病；③合并精神分裂症、双相障碍、抑郁发作、焦虑障碍、人格障碍等。本研究通过本院伦理委员会批准 （批准号：2015042）。患者及监护人签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 一般状况调查表 从电子病历系统采集患者入院时（即治疗前）的人口学资料及饮酒情况。人口学资料包括年龄、受教育年限、婚姻状况、职业、吸烟史、身高、体重等；饮酒情况包括开始饮酒的年龄、酒依赖发生的年龄、病程、日饮酒量（标准杯）等。

1.2.2 实验室检查结果 从电子病历系统收集患者入院时的相关实验室检查资料，包括Hcy水平、叶酸、维生素B12、血生化检查（总胆红素、胆固醇、血糖、甘油三酯等）、平均红细胞压积（mean hematocrit，MCV）、血红蛋白（hemoglobin，Hb）等。所有患者均在入院次日清晨采集空腹静脉血。血浆Hcy水平检测使用美国贝克曼DXC-800全自动生化分析仪及其自配试剂盒，采用酶联免疫法。

1.2.3 治疗方案 在治疗第1～3天根据患者戒断症状给予地西泮30～60 mg/d肌肉注射，第4天换为口服地西泮片30～60 mg/d，根据患者病情逐渐减量，地西泮替代治疗时间10～14天。同时给予维生素B1等营养神经治疗，以及纠正电解质紊乱、抗感染及营养支持治疗。对伴有精神病性症状的患者给予小剂量抗精神病药物治疗。

1.2.4 电话随访 患者好转出院后的第3个月进行电话随访，同时联系患者本人及患者监护人，保证随访内容更加准确有效。随访内容包括是否复饮、复饮的时间、复饮的原因、复饮后具体饮酒情况。复饮定义为出院后至随访时任何时点再次饮酒，无论饮酒量多少。

1.3 统计学方法 采用SPSS 21.0进行统计分析。年龄、体重指数（body mass index，BMI）等，用 x± s描述，两组比较用独立样本t检验。日饮酒量、血浆 Hcy浓度等不服从正态分布，采用 M（QL，QU）描述，组间性比较采用Mann-Whitney U检验。受教育年限、婚姻、职业等用构成比描述，两组间比较用检验。酒依赖患者复饮的影响因素分别使用单因素、多因素logistic回归分析。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析Hcy等因素预测复饮的价值。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

共收集并随访274例酒依赖患者，排除失访17例，病历基本信息不完整23例，最终入组234例，均为男性。随访结果显示，3个月内有135例复饮（复饮组），99例未复饮（未复饮组），复饮率为57.69%。

2.1 一般状况与实验室检查结果 两组年龄（t=2.678，P=0.008）和受教育年限（=9.044，P=0.011）的差异有统计学意义，BMI、婚姻状况、职业等方面均无统计学差异（P＞0.05），见表1。复饮组与未复饮组日饮酒量（Z=-2.427，P=0.015）、血浆Hcy 水平（Z=-4.700，P=0.001）的差异有统计学意义，开始饮酒年龄、成瘾时间、叶酸水平等差异无统计学意义（P＞0.05），见表 2。

表2 复饮组与未复饮组饮酒状况与实验室检查结果

2.2 复饮相关因素分析 单因素logistic回归分析显示，患者年龄、受教育年限、日饮酒量、Hcy水平与复饮相关（均P＜0.05）。将这些因素纳入多因素logistic 回归，结果显示，年龄（OR=0.966，P=0.039）、受教育年限（6～12 年，OR=0.262，P=0.012；＞12年，OR=0.133，P=0.002）是男性酒依赖患者复饮的保护因素，日饮酒量（OR=1.065，P=0.018）、血浆Hcy≥15 μumol/L（OR=2.919，P=0.010）是男性酒依赖患者复饮的危险因素。见表3。

表3 复饮影响因素的logistic回归分析

2.3 血浆Hcy预测酒依赖复饮行为的分析 ROC曲线分析结果示，Hcy预测复饮的曲线下面积（AUC）为 0.681（95%CI：0.623～0.753），Hcy 的 最佳临界值为21.83 μmol/L，此时灵敏度0.793，特异度0.515。年龄预测复饮的AUC为0.605（95%CI：0.540～0.668）， 取最佳临界值时灵敏度 0.659，特异度0.535。日饮酒量的AUC为0.621（95%CI：0.555～0.683），取最佳临界值时灵敏度 0.814，特异度0.404。受教育年限的AUC为 0.504（95%CI：0.438～0.570），取最佳临界值时灵敏度 0.060，特异度 0.869，见图 1。

图1 酒依赖患者血浆Hcy水平、年龄、日饮酒量和受教育年限预测复饮的ROC曲线分析

3 讨论

Hcy是一种含硫氨基酸，与酒精滥用呈双向关系，高Hcy水平与过度酒精使用有关[10]，同时增加酒精相关疾病的风险，如酒依赖戒断综合征[11]、脑萎缩[12]等。既往有研究表明血浆Hcy水平升高会增加酒依赖患者对酒精的渴求[7]。也有研究显示渴求是导致复饮行为的主要因素[13]。可见血浆Hcy水平、渴求感与复饮之间存在潜在的相关性。

本研究结果显示，血浆Hcy水平较高的酒依赖患者戒酒治疗后3个月内复饮的风险更高。提示高Hcy水平可能是酒依赖治疗后复饮的危险因素，对复饮行为有一定预测意义，建议对高Hcy水平的酒依赖患者应该给予B族维生素治疗，包括叶酸、维生素B12和维生素B6，作为整合治疗的辅助部分。

Hcy与酒依赖复饮的调控机制尚不十分明确。有研究表明，其机制可能是Hcy为N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受体激动剂，Hcy水平升高可导致谷氨酸能神经递质传递增加[8]。谷氨酸能系统参与控制酒依赖患者对酒精的渴求[8]。Hcy对中脑边缘系统多巴胺神经元有细胞毒性作用，影响多巴胺的奖赏效应[7]。长期暴露于高水平Hcy可使参与奖赏系统大脑区域的多巴胺能神经递质活性减少，进而破坏酒精引起的奖赏效应，心理欲望难以满足从而增加对酒精的渴求，发生复饮行为。

本研究结果显示，酒依赖患者经戒酒治疗康复后3个月复饮率是57.69%，这与既往研究报道58%～66%的复饮率基本一致[1]。酒依赖患者发生复饮行为受心理、社会、生物等诸多方面影响[1，14]。本研究发现年龄较高酒依赖患者复饮风险低于年龄较低患者，这与既往的研究结果一致[1]。分析其原因，渴求的奖赏效应是受前额叶皮质和纹状体中多巴胺和内啡肽释放影响，由于老化过程的神经退行性变化会导致神经传递减少，从而降低了年长者对酒精的渴求[14-15]。并且，由于年轻者较年长者会面对更多的同辈压力，其复饮的风险明显高于年长者[16]。本研究结果显示受教育程度低的患者复饮风险更高，这可能与低文化程度者对酒精的危害认识不足，存在更多不良生活方式，以及面对挫折和压力采取不良应对方式等有关，因此低文化水平易于增加复饮的风险。本研究发现复饮组的日饮酒量高于未复饮组，这可能因为高量饮酒患者的耐受性不断增加，导致心理和躯体依赖难以戒断而出现复饮。因此，本研究提示对于受教育年限较短、日饮酒量较大的患者需加强健康宣教，并在戒酒出院后加大社区和家庭管理，减少酒精环境线索暴露以降低复饮率。

本研究尚存在一定的局限性，如缺乏3个月随访时的Hcy水平检测，以及影响复饮的其他因素量化评估，如情感因素、睡眠情况和心理渴求等。未来研究需进一步探究Hcy动态变化以及与酒依赖患者复饮相关的生物学机制，为降低酒依赖患者复饮率、建立酒依赖干预措施提供科学的理论依据。