不同预后的富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白抗体脑炎临床特点与影响因素

高扬 李燕飞 栾婷婷 张朝朋 谢皓洁 姚要兵 段冉 贾延劼

富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白（leucine-rich glioma inactivated 1，LGI1）是由LGI1基因编码的一种神经元表面可溶性突触糖蛋白，主要在海马区和颞叶皮层表达，通过与其他蛋白结合而对电压门控钾离子通道（voltage-gated potassium channel，VGKC）及突触后膜的氨基羟甲基恶唑丙酸受体AMPAR进行功能调节，进而影响神经元间的兴奋性传递[1-4]。LGI1抗体脑炎是与VGKC抗体相关的一种自身免疫性疾病，临床表现多样[5-6]。本研究通过回顾性分析45例LGI1抗体脑炎的临床资料，长期随访观察预后，进一步提高对该疾病的认识。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2015年11月至2020年6月于郑州大学第一附属医院首次诊治为LGI1抗体脑炎的住院患者。所有患者均符合2017年《中国自身性免疫脑炎诊治专家共识》的诊断要点[7]：①急性或者亚急性起病，进行性加重；②临床符合边缘性脑炎，或者表现为面-臂肌张力障碍（faciobrachial dystonic seizures，FBDS）；③脑脊液白细胞数正常或者呈轻度淋巴细胞性炎症；④头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）：双侧或者单侧的颞叶内侧异常信号，或者无明显异常；⑤脑电图异常；⑥血清和(或)脑脊液抗LGI1抗体阳性。排除标准：病历资料不完善或失访者。本研究已通过郑州大学第一附属医院伦理委员会审核批准（伦理批号：2019-KY-018）。

1.2 方法 本研究为回顾性研究，包括发病年龄、性别、临床表现、辅助检查、治疗方案及预后等。所有患者出院后通过门诊或电话随访3～24个月。采用改良Rankin量表（mRS）评估神经功能状态[7-8]：初始mRS评分＞3分定义为病情严重。临床改善指mRS评分比上次降低≥1分。复发指在症状好转或稳定2个月后出现新症状或先前症状加重，mRS评分增加≥1分。远期预后良好定义为mRs评分≤2分，预后不良为mRS评分＞2分。

1.3 统计学方法 使用SPSS 25.0进行统计学分析。符合正态分布的计量资料采用（±s）来表示，比较采用两独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料采用中位数（四分位数）[M（QL，QU）]表示，比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料采用频数（百分率，n%）表示，比较采用检验。对有统计学意义的指标进一步采用多因素logistic回归分析。双侧检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 一般情况 共收集LGI1抗体脑炎患者50例，其中5例因失访而剔除。最终纳入分析LGI1抗体脑炎患者 45例，其中男 32例（71.1%），女 13例（28.9%），发病年龄（54.8±11.2）岁，入院病重 7 例（15.6%）。

预后良好组总计33例（73.3%），男23例，女10 例，发病年龄（52.7±10.5）岁，入院病重 3 例；预后不良组总计 12例（26.7%），男9例，女 3例，发病年龄（60.8±11.4）岁，入院病重4例。两组间在性别、入院病情方面的差异均无统计学意义 （P＞0.05）。与预后良好组相比，预后不良组患者的年龄更大且差异具有统计学意义 （Z=-2.236，P=0.031）。见表 1。

2.2 临床表现 与预后良好组相比，预后不良组患者精神行为异常发生率更高（=4.008，P=0.045）、癫痫发生率更低（=6.188，P=0.013），差异均具有统计学意义。预后不良组患者记忆力减退、睡眠障碍、自主神经功能障碍、计算力减退的发生率高于预后良好组，FBDS和其他症状（包括头晕、言语障碍、肢体麻木无力、胸闷）的发生率低于预后良好组，但差异均不具有统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.3 辅助检查 预后不良组患者中6例 （50%）伴有低钠血症，预后良好组患者中11例伴有低钠血症（33.3%），差异无统计学意义（P＞0.05）。 预后不良组5例头颅MRI存在异常（41.7%），预后良好组8例头颅MRI存在异常（28.6%），主要累及海马、颞叶内侧和基底节区，两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。此外，两组间在脑脊液抗体阳性率、颅内压、脑脊液白细胞、蛋白、葡萄糖、氯化物水平以及血清抗体阳性率差异亦无统计学意义（P＞0.05）。 见表 1。

2.4 治疗与复发 预后良好组患者比预后不良组更早确诊，两组在确诊时间上的差异无统计学意义（P＞0.05）。 预后良好组中有 31 例（31/33）接受免疫治疗，预后不良组全部（12/12）接受免疫治疗，两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

在3～24个月的随访中，45例患者共有10例复发，预后良好组8例，预后不良组2例，两组复发率的差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 预后良好组与预后不良组患者一般情况与临床表现

2.5 影响预后的多因素分析 将上述有统计学差异的变量包括年龄、精神行为异常和癫痫发作纳入多因素logistic回归分析，结果显示仅癫痫发作是影响预后的显著相关因素（OR=0.161，95%CI：0.031～0.840，P=0.030）。 见表 2。

表2 影响预后的多因素logistic回归分析

3 讨论

ARIÑO等[9]对LGI1抗体脑炎患者随访两年发现，70%患者预后良好，与本研究中的73.3%相近。我们比较了预后良好组与预后不良组LGI1抗体脑炎患者的临床资料，结果表明两组患者在性别、入院病情、实验室及影像学检查、确诊时间、免疫治疗、复发方面的差异无统计学意义。然而在年龄方面，本研究通过多因素logistic回归分析显示年龄不是影响预后的独立因素（OR=1.968，P=0.619），但单因素分析显示预后不良组患者发病年龄更大（P＜0.05）。这可能是由于年轻患者对免疫疗法的应答更好。既往一项儿童抗NMDAR脑炎的研究表明[10]，＞6岁的患者预后显著优于≤6岁的患者，也提示年龄可能与预后相关，但目前年龄与LGI1抗体脑炎是否相关暂未得到证实。

在临床表现方面，多因素logistic回归分析显示精神行为异常不是影响预后的独立因素 （OR=2.687，P=0.288），但单因素分析显示预后不良组精神行为异常发生率更高（P＜0.05）。对所有患者脑脊液进一步分析，发现伴有精神行为异常患者的脑脊液蛋白水平比不伴该症状患者的蛋白水平更高[487.8（338.5，615.4） vs.308.5（245.6，488.6），P=0.008]，这可能与血脑屏障破坏严重、较重形式的LGI1抗体脑炎有关[11]，具体原因和机制还需进一步探讨。此外，我们发现癫痫发作是影响预后的独立因素（OR=0.161，P=0.030）。超过70%的自身免疫性脑炎患者可在病程中出现癫痫发作[12]，高于本研究的55.6%，这可能与不同抗体类型、遗传、样本量较少等有关。多数研究显示，LGI1抗体脑炎相关癫痫对免疫治疗较抗癫痫药物（antiepileptic drugs，AEDs）更敏感，早期免疫治疗能够有效减少发作，且较认知障碍更早恢复，有利于预后[12-14]。进一步分析表明，本研究中有癫痫发作的患者比无该症状的患者更早地就诊于神经 内 科 [30.0 （20.0，53.0）vs.55.0 （30.0，78.8），P=0.021]，提示癫痫发作可能有助于LGI1抗体脑炎早期识别，从而获得良好预后[12]。本研究是通过mRS量表评估患者神经功能进而定义预后好坏，而癫痫是发作性的疾病，且样本量偏小，因此结果可能存在偏移，结论还需进一步验证。本研究中有31.3%患者出现FBDs，但我们没有发现它对预后有影响。FBDs可能是癫痫发作[15]，但由于AEDs对其无效且大多数脑电图无明显异常，FBDs更像是肌张力障碍[16]，还需更多研究去明确具体发病机制。在预后不良组中自主神经功能障碍、睡眠障碍和低钠血症的发生率也较高，尽管这些差异均未达到显著水平，但由于这些症状影响患者日常生活质量，在诊治过程中也应高度重视，在免疫治疗的同时，积极对症处理。同时还应扩大样本量进一步分析。

既往文献报告头颅MRI异常率约为60%，主要累及颞叶、海马，部分伴基底节区受累，后期可能有海马或全脑萎缩[16-18]，远高于本研究的28.9%，这可能与样本量较少有关。此外，我们长期随访后有22.2%患者2～10个月内复发，再次启动免疫治疗有效。VAN等[13]发现该病2年内复发率35%，复发可能与诊治不及时、免疫治疗不规范、潜在的肿瘤有关。文献报道约5%～10%的LGI1抗体脑炎患者可合并肿瘤，以胸腺瘤和小细胞肺癌多见[19]。本研究中并未发现肿瘤患者，这可能与本研究样本量小、随访时间不足有关，因此仍需长期密切监控病情并筛查肿瘤。

综上所述，LGI1抗体脑炎大多预后良好，预后不良的患者年龄更大、精神行为异常发生率更高。当出现癫痫发作时应警惕LGI1抗体脑炎的可能，及时规范诊治有助于获得良好预后。本研究的局限性为单中心、小样本量的回顾性研究，结果可能存在偏移，同时对长期免疫治疗和复发的评估不够全面，还需进一步的研究。期待后续多中心、大样本量的前瞻性研究明确LGI1抗体脑炎预后的影响因素，为疾病的诊治提供更多的方法和思路。