肺静脉血栓形成和隐源性卒中相关性研究☆

曾秀丽 朱佳佳 尹恝 吴齐恒

肺静脉血栓形成（pulmonary venous thrombosis，PVT）通常继发于肺部手术或肺部肿瘤[1-2]，原发性PVT在临床上较为罕见，近年多为个例病例报道[3-5]，发病率尚不明确。据报告，PVT患者大多没有症状或者仅有非特异性症状，常常需要结合肺部影像学检查来进一步确定[6-9]。因此，如果不是临床上高度的怀疑，PVT很难被临床医生所诊断，从而导致了较高的漏诊率。然而，如果不能正确识别和治疗PVT，可能会发生包括急性脑卒中在内的反复栓塞性事件，并导致严重的后果[9]。本研究回顾性收集我院收治的隐源性卒中患者的临床和影像学资料，对合并PVT的患者的临床表现、影像学特点、治疗和预后进行研究，以进一步提高对该疾病的认识和诊治水平。

1 对象与方法

1.1 研究对象 连续性收集2017年10月至2019年6月于南方医科大学南方医院神经内科住院诊治的隐源性卒中患者，入院完善头颅CT/MRI/头颈部CTA/DSA造影、24 h动态心电图、经胸超声心动图、经颅多普勒、颈动脉彩超、血管炎等实验室检查。纳入标准：①符合中国急性期缺血性脑卒中诊治指南[10]的诊断标准；②年龄≥18岁；③结合住院期间检验检查，TOAST分型[11]考虑隐源性卒中；④住院期间进行肺静脉CT血管成像（computed tomography angiography，CTA），并发现存在肺静脉血栓。排除标准：①结合住院期间检查，TOAST分型有明确病因；②住院期间肺静脉CTA未见肺静脉血栓；③拒绝进行肺静脉CTA检查。

1.2 方法 对所有纳入病例进行回顾性分析，包括人口学特征、临床症状、危险因素、临床评估依据（NIHSS评分、2周内的头颅CT/磁共振/DSA影像资料、肺静脉CTA）、临床预后等。所有头颅影像和肺静脉CTA图像由1位神经内科及1位放射科主治以上医师独立盲法读片。所有患者依据中国急性期缺血性脑卒中诊治指南[10]进行规范化治疗，并对出院超过6个月的PVT患者进行随访。

STAF（The Score for the Targeting of Atrial Fibrillation）[12]量表包括了年龄、NIHSS 评分、左心房增大、血管病因的综合临床评估，可用于卒中房颤筛查[13]。本研究应用STAF评分来评估卒中心源性栓塞风险。其中STAF≥5分提示高度心源性栓塞可能。

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0进行数据分析，非正态分布连续变量采用中位数（四分位数）[M（QL，QU）]表示，组间比较采用 Mann-Whitney U 检验；分类变量组间比较采用Pearson卡方检验。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 一般临床特征 本研究共筛查隐源性卒中患者296例，67例完善肺静脉CTA检查者。13例发现存在肺静脉血栓，为PVT组，其余54例为non-PVT组。Non-PVT组的肺部影像无明显特殊。两组的年龄、性别和住院时间相当（P＞0.05），且住院期间检验指标，如白细胞计数、血红蛋白、血小板计数、D二聚体、尿素氮、肌酐、尿酸、低密度脂蛋白、C反应蛋白、同型半胱氨酸等均未见显著差异。脑卒中的常见危险因素，如高血压、糖尿病、吸烟史等，两组比较也未见显著的统计学差异。与non-PVT组比，PVT组的入院NIHSS评分无明显差异，但出院NIHSS评分较高（P=0.039），出院 mRS评分较高（P=0.026），且住院期间脑梗死部位出血转化的风险也较高（P=0.047）（表 1）。

表1 研究纳入患者的一般临床特征

2.2 PVT患者临床症状学与颅脑影像特点 所有患者均无咳嗽、咳痰、咯血、气促、胸痛、呼吸困难等呼吸道症状。PVT患者的神经系统症状具有多样性，与梗死区域相关，无特异性症状，包括偏瘫（12/13，92.3%）、失语（2/13，15.4%）、凝视（3/13，23.1%）、面瘫 （8/13，61.2%）、构音障碍 （4/13，30.1%）、吞咽困难（1/13，7.7%）、共济失调（4/13，30.1%）、感觉异常（1/13，7.7%）等。 入院时的平均NIHSS评分为7.3分（范围为0～21分），其中轻度卒中（1～4 分）6 例，中度卒中（5～15 分）6 例，中-重度卒中（16～20 分）0 例，重度卒中（21～42 分）1例。PVT患者头颅责任病灶与心源性栓塞类似，其中 6例（46.2%）位于单一血管供血区，7例（53.8%）超过一支血管供血区，4例（30.8%）患者同时存在前后循环病灶（图1）。住院期间，共有3例（23.1%）患者出现脑梗死部位出血转化。

图1 PVT患者颅脑病灶的典型影像（CT/DWI）及头颈部血管影像（CTA/DSA） A-F为单血管分布病灶，G-M为多血管分布病灶，其中J-M为前后循环共存的病灶。

2.3 PVT患者肺部影像学特征与危险因素 13例肺静脉CTA发现静脉血栓的患者（表2）中，8例（61.5%）双侧肺静脉均有血栓，5例（38.5%）血栓局限于单侧肺静脉，2例（15.4%）合并左心房、左心室血栓。所有患者入院行经胸超声心动图检查均未见明显的肺动静脉瘘和卵圆孔未闭，其中2例可见左心房、左心室血栓，与肺静脉CTA所见一致。常规心电图和Holter监测均未捕捉到房颤波形，其中5例 （38.5%）患者STAF评分超过5分，提示高度心源性栓塞风险。所有患者均无肺部肿瘤或肺部手术史，但其中12例（92.3%）合并肺部慢性炎症。6例（46.2%）患者的 CRP升高（≥10 mg/L， 范围 12.9～78.57 μg/mL），6 例 （46.2%）患者的 D-二聚体水平升高（≥0.55 μg/mL，范围0.64～12.78 μg/mL）。 然而与 non-PVT 组相比，并无统计学差异。

表2 PVT患者影像学和神经功能评分

2.4 PVT患者的临床预后与治疗 患者的平均住院时间14.8 d（范围5.0～33.0 d）。出院时的平均NIHSS评分为6.3分（范围0～14分）。7例患者出院时病情改善（NIHSS评分下降 1～7分），2例患者加重（NIHSS评分增加 3～5分），4例 NIHSS评分维持不变。出院时7例（53.8%）患者遗留中重度残疾（改良mRS评分3～4分），随访6个月后，3例（23.1%）患者遗留中重度残疾（改良mRS评分3～4分），2例患者在出院后门诊随访中经动态心电图检查发现阵发性房颤。10例患者给予长期新型口服抗凝药（利伐沙班或达比加群）治疗，予华法林、低分子量肝素、阿司匹林治疗的患者各1例。在随访期间，除1例患者失访，其余患者无脑卒中复发（平均随访时间为12.48个月）。3例出院时间超过6个月的患者返院进行肺静脉CTA复查，结果显示肺静脉血栓均完全消失（图2）。

图2 3例PVT患者的肺静脉血栓在随访复查时完全消失 A、B、C为3例患者入院时肺静脉血栓的位置，红色箭头指的是血栓。D、E为对应患者的随访肺静脉CT血管成像图像，图中可见，同一部位血栓消失。

3 讨论

原发性PVT在国内外文献中多为个案报告[1，9，14-15]，肺静脉栓子脱落栓塞是脑卒中的潜在危险因素之一。本研究发现，PVT的临床症状和颅脑影像不具有特异性，但出院NIHSS评分和mRS评分更高，且有更高的出血转化风险，这提示临床收治隐源性卒中患者需重视PVT的筛查，早期识别和干预。PVT的常见病因主要包括肺移植术[16]、肺叶切除术[17-19]等涉及肺静脉的手术，及肺部肿瘤[1，20]等，房颤导致的血液瘀滞是否是PVT发生的危险因素尚不明确。以往研究显示，肺部手术和肿瘤相关的PVT多发生于肺静脉系统的左侧[8-9]，而此类病因在我们的病例中并不存在，与其对比，本研究中的PVT分布范围更为广泛。此外，本研究的患者有较高的心源性栓塞风险（STAF≥5分），部分患者（2/13）存在左心房血栓向肺静脉延伸，而且随访发现有2例患者存在阵发性房颤。这表明，在无肺部肿瘤或肺部手术史的患者中，心脏疾病可能是PVT发生的原因之一。我们还发现，绝大多数患者（12/13）的胸部X光均提示有慢性的双侧肺部炎症，这提示，肺部的慢性炎症刺激可能在PVT的发病机制中发挥潜在的作用。

肺静脉回流入左心房，PVT栓子入脑途径与心源性栓子相同。本研究中，多数患者出现前后循环或多支血管流域同时受累，与心源性脑栓塞的表现相似。但PVT患者可以没有任何心脏相关的症状学表现，通常也无明确的呼吸道症状，或仅有咳嗽、咯血、呼吸困难等非特异性症状，本研究中纳入的患者同样未表现出咳嗽、咳痰、咯血、气促、胸痛、呼吸困难等症状。因此，在临床上难以根据心脏或呼吸道症状对PVT进行诊断。在以往的病例报道中，作者也建议结合肺部血管增强扫描、病理检查以及传统的影像学方法进行甄别[8，21]。一项研究对18例隐源性脑卒中患者进行了肺部磁共振静脉成像评估，结果并未发现存在PVT[22]。然而该研究所使用的MRI技术具有一定的局限性，并不能充分显示左肺静脉的血栓。本研究中使用的64层螺旋CT增强血管扫描不仅能充分显示肺静脉，还能显示左心房内的血栓[23]，被认为是检测和评价PVT更为有效的方法[7]。然而，未来还需要更多的临床研究来验证该方法的有效性和稳定性。

传统观点认为，PVT的治疗应该依据于闭塞部位的病理结果。然而由于病例罕见及病理取材困难，目前还没有针对PVT最佳治疗方案的指南推荐或专家共识。在血栓消失之前，系统性抗凝药物通常被推荐用于所有的病例[8]。华法林[1]、达比加群[24]等抗凝药物已成功应用于PVT患者的治疗过程，且无论是长、短期抗凝，在既往探究[9，15，25]中均得到了成功的应用。然而，无论哪种原因导致的PVT，目前均没有文献给出抗凝治疗的最佳使用疗程。在我们的研究中，大多数患者长期给予新型口服抗凝药物治疗，而随访过程中并未观察到脑卒中复发，其中3例患者服用新型口服抗凝药6个月后PVT消失，这也进一步提示新型口服抗凝药可能是PVT的有效治疗药物。然而，临床医生仍需谨慎，PVT的最终治疗方案仍需根据患者的整体病情制定个体化治疗方案，同时也需要更多的随机对照研究来证实新型口服抗凝药的有效性和耐受性。

本研究所提供的数据为临床实践提供了一些重要的启示。首先，PVT的临床发病率可能被低估，且需考虑PVT作为隐源性卒中的潜在病因之一。对于临床收治的隐源性卒中患者，进行PVT筛查是合理的，尤其当心脏彩超结果为阴性时，应优先考虑行64层螺旋CT肺部增强血管扫描。其二，在我们的病例中，随访发现2例阵发性房颤患者，房颤导致的左心房血流动力学改变可能是肺静脉血栓的机制之一，此外房颤导致的左心房血栓可能向肺静脉延伸，因此这部分患者应进行72 h或更长时间的动态心电图检查以及时发现阵发性房颤。其三，对于多发血栓的PVT患者，肺部的慢性炎症刺激可能是潜在的触发因素。最后，到目前为止，无论是短期抗凝还是长期抗凝，在文献中都得到了成功的应用[9，15，25]，但并没有公开的指南推荐。在我们的研究中，新型口服抗凝药可能是一种有效的治疗方法，仍然需要进一步的研究来评估PVT患者行抗凝治疗的利弊。

本研究也存在一些局限性，值得进一步探讨。首先，这是一项回顾性研究，由于样本量小和研究的局限性，我们的研究结果在解读的时候需要谨慎，但临床医生收治隐源性卒中患者时需考虑PVT可能是潜在病因之一。其二，考虑到缺少临床指征，并未对患者的遗传性和获得性易栓症进行系统的筛查，这可能导致潜在高危患者的漏诊。其次，这是一项初步研究，我们未能建立多个随访点，未能充分评估所有患者的血栓状态，仍需多中心、大样本的随机临床试验来进一步验证。

总而言之，PVT虽然罕见，但可能是缺血性脑卒中易被忽视的病因。对于不明原因栓塞性卒中或隐源性卒中患者，即使肺部没有临床症状，在STAF评分大于5分，且有肺部慢性炎症的患者，推荐优先评估PVT的可能性。PVT最佳的检查和治疗方案目前尚有争议，仍待更多大规模研究以明确。