声带、气管、支气管曲霉菌病1例

黄虎翔 王昌锋 王萍 刘馗 刘辉国

临床资料

陶某，男性，48岁，因“声嘶1年余，咳嗽伴喘息、呼吸困难进行性加重半年余”于2016年6月12日来科住院治疗，偶咳少许白痰，无饮水呛咳、肢体活动障碍、发热、咯血、胸痛等其他伴随症状。2015年4月1日外院喉镜检查：左侧声带及喉室前联合处，见一暗红色黄豆大小新生物(图1)，未见病检报告。2016年1月12日外院喉镜检查：左喉室见息肉样新生物(图2)，未见病检报告。既往有再生障碍性贫血5年，长期服用环孢素300 mg/d。入院查体：消瘦，全身皮肤光滑、弹性好、未见出血点及瘀斑异常改变。颈部及锁骨上淋巴结无肿大。双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音。心、腹、查体无异常。双下肢无水肿。辅助检查：血常规：白细胞1.90×109/L、红细胞1.68×1012/L、血红蛋白55 g/L、血小板22.0 ×109/L；凝血机制：纤维蛋白原5.82 g/L、活化部分凝血酶时间70.9 s；肝、肾功能、电解质、血糖、炎症因子、输血前八项阴性、风湿及自身免疫全套、脑尿钠钛、大小便常规正常。痰病原学：痰涂片革兰氏染色未发现病原微生物，痰涂片抗酸杆菌阴性、痰培养3次未发现细菌生长；肺泡灌洗液未找到抗酸杆菌、培养未发现细菌生长；G试验、GM试验阴性，肺泡灌洗液GM值0.8。结核抗体、结核蛋白芯片、T-spot阴性。血沉：140 mm/h。肿瘤标记物：铁蛋白、甲胎蛋白、癌胚抗原、CA125、CA153、CA199、鳞状细胞癌抗原、细胞角蛋白19、非小细胞癌相关抗原、神经元特异性烯醇化酶正常。2016年6月13日胸部CT：气管胸廓段、双侧主支气管及其主要分支管壁增厚、管腔狭窄，考虑肿瘤性病变可能；纵隔及肺门淋巴结增多(图3、4)。肺功能：中度阻塞性通气功能障碍，支气管舒张试验阴性。2016年6月15日喉镜：双侧声门黄白色分泌物附着，并于此处取活检(图5)。2016年6月17日气管镜检查：气管下段黏膜粗糙、充血、肿胀、凹凸不平；隆突嵴增宽、黏膜粗糙充血、肿胀、凹凸不平(图6)；左主支气管管腔狭窄，管壁呈浸润样改变，上叶支气管开口处明显狭窄，镜身无法通过，下叶开口通畅(图7)，未见溃疡及新生物；右主支气管管腔狭窄，开口出可见新生物突出管腔，触之易出血，余各叶支气管开处狭窄，以中叶支气管开口为著；于右主支气管开口处新生物取活检(图8、9)。右侧声带病理组织学HE染色诊断：化脓性炎症，其中可见真菌菌丝，考虑曲霉菌(图10)；右侧支气管新生物病理组织学HE染色诊断：部分支气管黏膜组织慢性炎症，可见大量真菌菌丝，考虑曲霉菌(图11、12)。初始予以伏立康唑缓慢静滴，患者出现发热、房扑等不良反应，停药后消失，后予以伊曲康唑抗真菌、甲基强的松龙抗炎(参照侵袭性支气管肺曲霉菌病治疗)治疗2周后上述症状完全缓解出院。出院后口服伊曲康唑溶液3个月，复查气管镜：声门、双侧支气管可见范围内未见明显异常。

讨 论

一、概述

原发喉部真菌病很少见,大多由口、咽、鼻部的真菌感染迁徙导致[1],且合并基础疾病、免疫功能低下或免疫抑制，长期使用或大剂量使用广谱抗生素或糖皮质激素等情况以及年老体弱、婴幼儿等特殊人群等。侵袭性气管支气管曲霉菌病(invasive tracheobronchial aspergillosis ITBA)是一种极罕见的曲霉菌相关的主要累及气管支气管的肺部疾病[2]。ITBA一般见于有慢性基础疾病如恶性肿瘤、肺结核、HIV感染或HIV、营养不良、糖尿病等，严重免疫缺陷、骨髓抑制、长期中性粒细胞减少症的患者，但也见于无免疫抑制合并慢性疾病的患者，免疫功能正常者也可以罹患，如长期使用或大剂量使用广谱抗菌药物≥4 d,或糖皮质激素的治疗。本例患者有再生障碍性贫血及长期使用环孢素病史，由喉部曲霉菌感染逐步侵袭气管支气管，表现为声音嘶哑和大气道阻塞性通气功能障碍的临床表现。

图1 左侧声带及喉室前联合处新生物 图2 左喉室息肉样新生物 图3、4 右肺中叶支气管管壁增厚、管腔狭窄 图5 双侧声门黄白色分泌物 图6 隆突 图7 左主支气管 图8 右主支气管 图9 右中下叶开口 图10 右侧声带HE染色可见真菌菌丝(10×10) 图11 右侧主支气管开口新生物HE染色呈慢性炎症(10×4) 图12 右侧主支气管开口新生物HE染色可见大量真菌菌丝，考虑曲霉菌(10×10)

二、临床特征

临床症状、实验室、影像学检查与其他疾病相比无特异性。早期为上呼吸道曲霉菌病，一般表现为咳嗽、咳痰,累及声门可出现声嘶。当累及下呼吸道时,可出现喘息、渐进性的呼吸困难,由于肺实质无真菌浸润, 胸部影像学可完全正常或仅出现气管壁的局部增厚、管腔狭窄，气管镜下表现黏膜粗糙充血、肿胀、凹凸不平、管腔狭窄、呈浸润性改变，可见新生物，但与骨化性气管支气管病合并感染、复发性多软骨炎累及气管支气管、气管支气管结核、气管支气管淀粉样变、肺结节病镜下表现不易鉴别，因此内镜下组织病理活检尤为主要。相关文献报道镜下表现:气管支气管黏膜充血水肿覆盖灰白坏死物；呈肉芽样、肿块状新生物；腔内坏死物；脓痂样分泌物致管腔闭塞；管壁结节样隆起或向心性狭窄等[3]。病理学检查可见曲霉孢子及菌丝。

三、确诊

声带、气管、支气管曲霉菌诊断应结合病史、临床表现、实验室、影像学检查、支气管镜、真菌及组织病理学检查。诊断该疾病须符合以下要点：①宿主危险因素：慢性基础疾病如恶性肿瘤、肺结核、HIV、营养不良、糖尿病等；接受广谱抗菌药物≥4天；长时间使用糖皮质激素或免疫抑制剂、放疗或化疗；中性粒细胞减少>10天；实体器官或干细胞移植；长期中心静脉置管、血液透析、假体植入等；危重患者、早产、手术、烧伤、ICU患者使用机械通气；曾患侵袭性真菌病病史。②临床表现：对于存在曲霉菌危险因素的患者，出现声嘶、咳嗽、咳痰、喘息，进行性呼吸困难等症状。③实验室检查：合格痰标本直接镜检发现菌丝、且痰培养连续两次以上均为曲霉菌，支气管肺泡灌洗液直接镜检发现菌丝、培养阳性，血清GM试验连续两次阳性。④影像学及肺功能：表现为支气管管壁增厚、狭窄，无肺实质浸润；肺功能提示大气道阻塞。⑤组织病理学检查：证实曲霉菌感染，同时只侵犯声带、气管支气管且无肺实质浸润。确诊：具有⑤或1项无菌体液检测确定的微生物学证据(且病灶只侵犯声带、气管、支气管)；临床诊断：同时至少符合1项宿主危险因素、影像学特征、1项微生物学证据(且病灶只侵犯声带、气管、支气管)；拟诊：同时至少符合1项宿主危险因素、临床表现、影像学特征；且排除骨化性气管支气管病合并感染、复发性多软骨炎累及气管支气管、气管支气管结核、气管支气管淀粉样变、肺结节病等相关疾病。

四、治疗

该疾病一旦明确，需抗真菌药物治疗。首选药物：伏立康唑(静滴或者口服)、两性霉素B、两性霉素B脂质体(静滴)。但两性霉素B脂质体疗程长，其输液反应、心、肾毒性等限制了其应用，可雾化吸入两性霉素B脂质体，清除下呼吸道的真菌定植，清除率达75%，且未见明显的毒副作用[4]。备选药物：伊曲康唑、泊沙康唑、卡泊芬净、米卡芬净。若出现疗效不佳，可采取联合用药，卡泊芬净首选或两性霉素B脂质体静滴或泊沙康唑口服。巩固治疗：伏立康唑或伊曲康唑口服直至临床症状消失及影像学病灶、微生物学检查证实病原体清除、免疫功能恢复，一般急性患者疗程≥6～12周，慢性患者通常为6个月。美国感染学会指南推荐伏立康唑作为ITBA的首选治疗，两性霉素B的雾化治疗，可以减少药物全身的不良反应，在部分临床病例中被作为治疗手段。ITBA预后与患者基础疾病和免疫状态密切相关[5]，但总体而言，预后要优于急性侵袭性肺曲霉菌病，治愈率在60%以上[6]，而早期诊断，早期系统性抗真菌治疗是提高预后的关键。