早期目标导向镇静用于慢性阻塞性肺疾病急性加重机械通气患者的临床观察

申文娟 易兴科 张凯 曾钧发 吴正茂

镇静镇痛治疗是为重症医学科(ICU)的一项常规治疗措施，2013年ICU镇静镇痛指南，强调浅镇静策略为ICU镇静的主要原则。Shehabi等[1]在2013年首次提出的早期目标导向镇静(EGDS)策略得到了重症医学界的广泛认可，成为目前浅镇静策略的主要内容之一。慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重合并呼吸衰竭是ICU常见的危重症之一，机械通气是这部分患者的主要治疗手段。目前国内外尚缺乏EGDS在慢阻肺急性加重机械通气患者中的研究。本文旨在探讨以右美托咪定为基础实现EGDS的优势，以及EGDS相对于传统的STDS方案用于慢阻肺急性加重机械通气患者的临床价值。

资料与方法

一、临床资料

选取2017年1月至2019年1月因慢阻肺急性加重入住重症医学科的有创机械通气患者52例，有创机械通气时间大于12 h，按随机数字表法分为以右美托咪定为基础的EGDS组和以咪达唑仑或丙泊酚为基础的STDS组。患者符合“2015GOLD指南”慢阻肺诊断标准，外院带入气管插管，或入院后有以下情况者给予有创机械通气：有危及生命的低氧血症(PaO2<50mmHg)，气道内分泌物多且不能有效排出，PaCO2进行性升高伴严重的酸中毒，严重的神志障碍，无创通气治疗失败。排除标准：过度肥胖(超出理想体重50%)、血流动力学不稳定、严重肝肾功能损害、脑血管疾病、窦房结功能障碍、严重的心动过缓、对镇静药物过敏者。

二、方法

入选患者接受慢阻肺急性加重期的常规治疗，两组患者采用常规镇静诱导法气管插管，呼吸机模式采用PSV或SIMV+PSV模式，目标潮气量8～12 mL/kg，平台压不超过30 cmH2O。压力支持10～15 cmH2O,PEEP 3～6 cmH2O。EGDS组：患者气管插管或外院带入气管插管患者入院后2 h内采用右美托咪定持续泵入，初始剂量为1 ug/kg/h泵入45～60 min，无负荷剂量，持续泵入剂量在0～1.5 ug/kg/h之间调整，如果患者仍不舒适或躁动，可考虑使用小剂量的丙泊酚作为补救措施。STDS组：患者气管插管或外院带入气管插管患者入院后2 h内首选丙泊酚作为镇静药物，丙泊酚负荷量0.5～1 mg/kg，维持剂量为0.3～4.5 mg/kg/h，如丙泊酚效果欠佳，可使用咪达唑仑负荷量0.05 mg/kg，维持剂量为0.04～0.1 mg/kg/h。两组患者在使用镇静药物前常规给予枸橼酸芬太尼0.5～1 ug/kg镇痛。镇静评分：机械通气48 h内研究者或接受过培训的护士每4 h对患者进行RASS评分，目标RASS评分-2～1分，以后每天进行RASS评分1次。谵妄评分：每天至少评估2次，参照ICU意识模糊评估量表(CAM-ICU)评估法。为达到目标镇静评分，医生和管床护士在床旁滴定镇静剂剂量，必要时可中断镇静。

三、研究观察指标

两组患者浅镇静的达标率，每天分别使用的右美托咪定、咪达唑仑、丙泊酚剂量，更改药物剂量及使用补救镇静药物的次数，拔除气管插管时间，谵妄发生率，住院时间的对比。安全性指标包括意外拔管的发生率、因镇静后出现血流动力学紊乱需使用血管活性药物的比例。

四、统计学方法

结 果

一、患者基本情况

2017年1月至2019年1月因慢阻肺急性加重呼吸衰竭入住ICU行有创机械通气的患者52例，按随机数字化分为EGDS组及STDS组，两组患者各26例，EGDS组男性19例，女性7例，年龄(64.3±15.6)岁，体重(60.5±7.3)kg，急性生理学和慢性健康状况Ⅱ即APACHEⅡ评分14.6±6.8；STDS组男性22例，女性4例，年龄(62.4±17.3)岁，体重(63.2±7.6)kg,APACHEⅡ评分13.4±7.4。两组患者在年龄、性别、体重、APACHEⅡ评分差异无统计学意义(P>0.05)。

二、镇静深度

在机械通气开始的4 h内，大多数患者为深度镇静(RASS-3～-5)，深镇静比例为EGDS组70.3%，STDS组75.8%。两组患者机械通气48 h内RASS评分比较(见图1)，EGDS组RASS评估次数325次，浅镇静(RASS-2～1)达标率58.8%；STDS组共评估187次，浅镇静达标率37.8%。两组处于浅镇静范围的比例差异有显著性(P=0.01)。EGDS组深镇静比例为32.9%，STDS组深镇静比例为60.1%，具有显著性的差异(P=0.02)。EGDS组及STDS组第1～7天患者RASS评分浅镇静的比例前3天差异有显著性，随机分组72 h后，两组患者的浅镇静比例差异无统计学意义。

图1 EGDS与STDS两组患者在机械通气48 h内RASS评分比较

三、镇静镇痛药物的使用

两组患者各镇静镇痛药物的使用时间及累计剂量(见表1)。机械通气早期，两组患者都给予芬太尼充分镇痛。EGDS组有23例(88%)及STDS组有2例(7.6%)患者接受右美托咪定治疗(P<0.001)。随机分组24 h内，9例(34.6%)患者单独使用右美托咪定达到目标镇静要求。两组使用咪达唑仑及丙泊酚患者数量差异有统计学意义，STDS组使用咪达唑仑及丙泊酚的剂量显著高于EGDS组。两组使用芬太尼的患者比例差异无统计学意义。

表1 研究期间使用镇静镇痛药物的时间及累计剂量

注：右美托咪定使用剂量EGDS组明显高于STDS组，P<0.001,Z=-3.199；右美托咪啶使用时间EGDS组长于STDS组，P<0.001,Z=-3.581；STDS组咪达唑仑使用剂量高于STDS组，P=0.028,Z=-2.182；STDS组咪达唑仑使用时间明显长于STDS组，P=0.032，Z=-2.166；STDS组丙泊酚使用剂量明显高于EGDS组，P=0.045，Z=-2.132；两组丙泊酚使用时间无明显差异，P=0.150，Z=-1.535;两组芬太尼的使用剂量无明显区别，P=0.620,Z=-1.561。

四、可行性分析

两组患者保留气管插管期间都进行了不同程度的物理约束。EGDS组及STDS组CAM-ICU评估阳性的患者比例分别为15.4%和38.5%。EGDS组谵妄发生率低于STDS组(P=0.03)。EGDS组有1例患者发生意外拔除气管插管，STDS组没有。但EGDS组患者带气管插管时间低于STDS组患者，7天内拔除气管插管率高于STDS组(85%比70%，P=0.017),ICU及医院住院时间更短。本研究同时通过比较镇静剂的调整次数来比较两种方案的可行性，包括使用补救镇静及镇静中断(见表2)。

讨 论

2013年ICU成人患者镇痛镇静指南[2]指出：(1)尽早实施目标导向的浅镇静。(2)强调机械通气患者使用非苯二氮卓类药物(丙泊酚或右美托咪定)镇静，尽量减少苯二氮卓类药物的使用，尤其对于已经谵妄或有谵妄风险的患者。(3)联合使用药物或非药物的方法预防和治疗躁动。(4)对ICU患者常规进行疼痛、谵妄、躁动评估，制定预防和治疗的ICU规范。ICU的镇静药物主要包括丙泊酚、苯二氮卓类及右美托咪啶。丙泊酚对呼吸循环影响大，血压低的患者需谨慎使用，输注时间过长容易引起高甘油三酯血症。咪达唑仑增加患者的谵妄发生率，可引起药物蓄积。新型镇静剂右美托咪定也有引起血压低及心率下降的副作用。因此，尽可能以最小剂量镇静剂达到镇静目标。EGDS是与国际指南相吻合，模拟临床实际情况，是一项将药物潜在安全性及目标浅镇静的优势相结合的措施。EGDS对于不同ICU患者的疗效及安全性尚缺乏研究。不同ICU患者实施早期浅镇静的时间也不明确[3-4]。目前国内外的研究，有的研究主要集中于两种镇静药物的效果及安全性比较，有的研究探讨不同镇静方案的实施对机械通气时间及死亡率的影响，有的研究因随机分组时间延迟，未明确镇静深度对患者的影响[5]。

表2 可行性及临床预后

注：两组率的比较采用卡方检验，调整镇静剂次数、ICU的住院时间及医院住院时间采用中位数四分位间距来表示，采用非参数检验，*表示Z值。

本研究主要探讨以右美托咪定为基础的EGDS方案在慢阻肺急性加重有创机械通气患者的有效性、可行性。右美托咪定作为一种新型α2受体激动剂，作用于脑干蓝斑核，可模拟自然睡眠状态，在ICU中的镇静地位越来越得到认可。右美托咪定还可作用于脊髓、交感神经，具有抗焦虑、中枢镇痛及抗寒颤的作用，并可减少皮质及皮质下层投射系统释放组胺，防止支气管痉挛[6]。

根据随机分组，研究对象在2 h内分别开始实施相应的镇静方案，研究发现，EGDS并没有增加不良事件的发生，如意外拔除气管插管，相反增加了7天内拔除率。EGDS组患者机械通气时间得到一定程度的缩短，从而可以降低呼吸机相关性肺炎的发生率。此外，与STDS组相比，EGDS组患者48 h内处于浅镇静的时间增加，谵妄的发生率降低。Mo Y等的研究也发现持续6 h以上右美托咪定输注，可以预防和治疗谵妄[7]，可能与以右美托咪定为基础的早期目标导向镇静可以改善体内应激反应程度有关[8]。但是也有研究观察到镇静深度和谵妄无显著相关性[9]，需进一步证实。机械通气开始后第一个48 h镇静强度和重要的临床预后有独立的关系[10]。本研究也观察到EGDS组慢阻肺急性加重患者ICU及医院住院时间都缩短。此外，结合临床实际，我们发现使用EGDS方案可以减少因避免过度镇静而频繁调整镇静剂剂量，减少医护人员的工作量。早期深度镇静是预测延迟拔管以及患者死亡率增加的独立危险因素，提示尽早实施浅镇静的必要性，并强调应尽可能在机械通气4 h内达到浅镇静[2,10]。此外，EGDS也减少了镇静剂的剂量，与吴永红、Guillermo B等的研究结果一致[11-12]。一项包含2012年到2017年九项多中心随机对照研究、共纳入4521例患者的meta分析显示，早期浅镇静可以降低机械通气患者的死亡率，缩短机械通气及ICU住院时间，降低谵妄发生率[13]，与本研究的结果一致。我们还发现EGDS方案在机械通气2 h内用于慢阻肺急性加重患者是有效可行的，为临床医护人员早期实施EGDS方案提供时间上的参考依据，但仍需更多的研究进一步探讨EGDS启动的时间。

早期目标导向镇静在机械通气患者中已有研究，如以浅镇静为导向的程序化镇静策略及早期目标导向镇静的适用性研究[14-15]。不同的ICU患者因疾病的特点及高发人群的不同，其安全性、实用性需要进一步证实。本研究的创新性在于为常见的引起呼吸衰竭的慢阻肺患者的EGDS镇静的可行性及药物选择提供临床研究证据。结合慢阻肺患者的特点，探讨不同镇静方案的优劣，目前国内外此方面的研究较少。本研究不局限于两种药物的比较，而是以尽早实现浅镇静为目标，考虑到临床上几种药物联合使用的实际情况，结合药物调整的次数、不良反应的发生等方面，从临床实际出发，为临床医护人员提供用药依据。本研究的局限性在于样本量较小,为单中心研究。随着无创呼吸机的应用，需要有创机械通气的AECOPD患者越来越少，后期需增加样本量扩大研究范围进行后续研究。但本研究为可行性研究，EGDS是以早期达到浅镇静为主要原则，后期根据患者表现随时调整镇静深度，其可行性已经在多项研究中得到证实[1,4-5,9-10],且可行性非常高，结果高度统一，因此I类错误发生的概率较低。

综上所述，EGDS可以减少慢阻肺急性加重患者的气管插管带管时间及ICU住院时间，减少调整镇静剂的次数，减少不良反应的发生。早期目标导向镇静(EGDS)用于慢阻肺急性加重有创机械通气患者是可行的、安全的。以右美托咪定为基础的EGDS较传统镇静药物更具优势，不良反应少,更具实用价值。应加强医护人员的合作和医护培训，优化目标导向镇静方案，让EGDS策略在ICU各科患者中得到更好的应用。