肺栓塞短期预后评估方法的研究进展

李建波 王颖

肺栓塞(pulmonary embolism，PE)是指肺外的栓子经静脉系统回流到右心，在肺动脉中堵塞，而引起的以肺循环障碍为基础的一系列临床病理生理综合征，包括肺血栓栓塞症、脂肪栓塞综合征、羊水栓塞、空气栓塞等。其中肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism，PTE)是最常见的一种类型，为来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支所致疾病，以肺循环和呼吸功能障碍为其主要临床和病理生理特征，通常也简称肺栓塞[1]。在美国，研究表明，每1000名住院病人中就有1名患有PE，如果不进行治疗，死亡率高达25%～30%[2]。PE的短期死亡率差异很大，在血液动力学稳定，非大面积PE患者中小于2%，而在心脏呼吸停止的患者中，死亡率高达95%[3-4]。在中国，PE的年发病率从1997年的0.0%，急剧上升到2003年的0.1%，然后保持在0.1%[5]。这些年来，在PE诊断和治疗方面取得了很大进展，然而，肺栓塞(PE)仍是继心肌梗死和脑卒中之后的第三大心血管疾病[6]。

PE患者相关短期预后(住院期间或30天内的短期死亡率)的差异巨大，准确量化PE患者短期预后的风险分层可用于指导临床初始治疗。低风险的PE患者病情平稳后可以提早出院，或部分患者可以门诊随诊使用低分子肝素抗凝。而高风险患者可能从更严密的监测或溶栓治疗中获益[7]。由于PE发病率和死亡率高，因此，在PE诊断时，进行快速的危险分层和预后评估，对选择适合的治疗强度至关重要。本文将对肺血栓栓塞短期预后相关的主要评估方法进行综述。

一、临床预后评分体系

目前有多种评分体系可有效预测评估肺栓塞患者的预后。其中肺栓塞严重程度指数(pulmonary embolism severity index，PESI)和简化版肺栓塞严重程度指数(simplified PESI，sPESI)是目前临床中应用较为广泛，且至今最被充分证实的PE 临床预后评分方法。PESI评分(表1)包括11项评分内容: 年龄、性别、癌症、慢性心力衰竭、慢性肺部疾病、脉搏≥110 次/分、动脉收缩压<100 mmHg、呼吸频率≥30 次/min、体温<36℃、神志改变和脉搏血氧饱和度<90%。根据评分，分为五个危险分层(I～V)，风险越高，预后越差，死亡率越大，Ⅰ级的1.1%到V级的24.5%不等。总得分居于Ⅰ级(≤65 分)和Ⅱ级(66-85分)的为低风险患者(30天病死率分别是0.9%和2.6%),而Ⅳ级及以上(≥106 分)为高风险患者，30天病死率可达10% 以上[8]。sPESI评分(表1)包括六项评分内容：年龄、癌症、慢性心衰或慢性肺部疾病、脉搏≥110 次/分、动脉收缩压<100 mmHg、血氧饱和度<90%，评分为0分：30天死亡率1.0%(95%CI 0.0%～2.1%)；≥1分：30天死亡率10.9%(95%CI 8.5%～13.2%)[9]。Chan C M等人发现，PREP评分(表2)和PESI评分都是识别低死亡风险患者的准确的评分工具。相比之下，和PESI评分相似，PREP评分和死亡率呈线性相关,其中较高的PREP评分导致更高的30天和90天死亡率[8]。Sanchez O等人研究发现，PREP评分是PE患者30天主要不良事件的主要独立临床预后因素。PREP评分包括癌症、精神状态(精神状态为：迷失方向、昏迷)和心源性休克、BNP、RV/LV比五项评分内容，根据评分(0～41分)分为：Ⅰ级≤6分，低风险；Ⅱ级：7～17分，中等风险；Ⅲ级≥18分，高风险[10]。

表1 原始和简化版肺栓塞严重指数(PESI和sPESI)

表2 PREP评分

注：*精神状态改变：迷失方向、昏迷。Ⅰ级≤6分，低风险；Ⅱ级：7～17分，中等风险；Ⅲ级≥18分

二、影像学

1 超声心动图右心室功能障碍(right ventricular dysfunction,RVD) 一项Meta分析表明，在血流动力学稳定的PE患者中，44%的患者存在右心室超声心动图功能障碍，右心室壁运动功能减退，右心室扩张，或右/左室舒张末期内径比值增加(RV/LV>0.6～1)[11]。有或没有超声心动图RVD的患者近期全因死亡率分别为10%和3%。

RVD与死亡率显著相关，对预测死亡的敏感性为70%，阳性预测值为58%，阴性预测值为60%。大约27%～56%的急性肺栓塞患者合并右心室功能障碍[12]。Sanchez等人研究发现，超声心动图示右室与左室内径比值增大(RV/LV>0.7)是PE短期死亡的独立预测指标[11]。除了超声心动图右心室功能障碍的评估指标外，研究表明，双下肢血管超声显示的合并深静脉血栓形成也可作为预测PE患者不良结局的独立指标，与无血栓的患者相比，短期全因死亡率和PE相关死亡率增加了2至4倍[13]。超声心动图RV功能障碍和肌钙蛋白及脑钠尿肽升高的患者似乎具有较高的死亡风险，短期全因死亡率高达38%[14-15]。超声心动图评估PE风险的指标包括右室扩大，右室/左室直接比值增高(目前尚无确切临界值，大多数研究报道的阈值为0.9或1)，右室游离壁运动功能减退，三尖瓣反流速度增加，三尖瓣环收缩期位移下降，或综合以上表现。超声心动图还可以明确有无卵圆孔水平右向左分流及右心栓子，这两种情况都和PE患者死亡率增加相关[9]。

2 肺动脉CT成像(CT pulmonary angiography，CTPA) CTPA不仅是诊断PE的“金标准”，而且也可指导评估其预后。CT血管造影显示心脏四腔心层面可发现右心室增大(舒张末期内径与左室内径，可作为房室功能障碍的指标，右心室功能不全是医院内不良结局的独立预测因素。RV/LV在不同的研究结果有不同的比值，Kang[16]等认为在心室四腔心上比RV/LV>0.9是预测患者病情恶化的临界值，并且在心室四腔心层面上显示有右心衰的患者其30 天内的死亡率是无右心衰患者的5倍。Nural[17]等认为右心衰的RV/LV比临界值为1，RV/LV比>1的阳性预测值是10.1%，而RV/LV比<1的阴性预测值为100%。RV/LV测量方法可以在横断面图像及四腔心图像上进行测量，关于两种测量方法的敏感性及特异性目前还尚存争议，有学者认为四心腔层面相较于横断面层面更加接近于超声，四心腔RV/LV比横断面RV/LV在预测PE患者右心功能衰竭方面更精确，而有些学者认为两者无明显区别。因此，更加简单的测量方法及精确的数值比仍需要大量研究来确定。相比CTPA测量RV/LV，超声RV/LV的临床可操作性相对简单易行，且超声RV/LV数值比更加精确。

三、生物学指标

1 肌钙蛋白I/T(Troponin，cTnI I/T)、CK-MB(Creatine Kinase Isoenzyme MB) PE患者肌钙蛋白I/T的释放可能与右心室(RV)微梗死的发展有关。近年来，越来越多的研究证明肌钙蛋白与PE的严重程度显著相关，是PE短期预后的独立预测因素。一项荟萃研究分析显示，31%的PE患者出现肌钙蛋白值升高[18]。肌钙蛋白升高与PE相关死亡率显著相关，肌钙蛋白异常和正常的PE患者死亡率分别为19.7%和3.7%。CK-MB升高、cTnI升高和RV扩张均与血流动力学稳定的PE患者死亡率升高相关，其中CK-MB与高水平的cTnI或RV扩张相比，CK-MB增高与更高的PE死亡率有关。当所有3个标志物异常时，由于PE导致的死亡比例趋于最高(29%)[19]。cTnI、cTnT关于PE短期预后尚无确切最佳截断值，目前cTnI参考值为<0.2μg/L，>1.5μg/L为界限值。cTnT，0.02～0.13μg/L，>0.2μg/L为界限值[9]。

2 脑钠尿肽(BNP/NT-pro-BNP) 脑钠尿肽(BNP/NT-pro-BNP)主要由心室细胞产生，并在心室张力增加或心力衰竭后释放到血液中。脑钠尿肽的血浆水平反映急性PE中血液动力学损害和RVD的严重程度。近年来，BNP和NT-pro-BNP在PE的风险分层和预后评估中得到了广泛的应用。一项Meta分析发现，在1132名急性PE患者中，51%的患者入院时BNP或NT-proBNP浓度升高。这些患者有10%的早期死亡风险(95%CI 8.0～13)和23%(95%CI 20～26)的不良临床结果风险。正常和升高的BNP/NT-Pro-BNP水平的患者的死亡率分别为1.7%和16.8%。且PE患者BNP和NT-pro-BNP的升高与右心室功能障碍(RVD)显著相关[20]。在一项包括688名患者的前瞻性多中心队列研究中，NT-proBNP血浆浓度600 pg/mL、BNP血浆浓度75～100 pg/mL被确定为识别高风险的最佳截断值[21]。另一方面，低水平的BNP或NT-proBNP可以根据其较高的阴性预测值来识别具有良好短期临床结果的患者。低NT-proBNP水平的血液动力学稳定的PE患者可能是早期出院和门诊治疗的候选对象[9]。

3 心型脂肪酸结合蛋白(H-FABP) 心型脂肪酸结合蛋白(H-FABP)是一种心肌损伤早期标志物，在急性心肌梗死的早期诊断中有重要意义。目前已被发现对PE的预后有预测价值。一项618名PE患者的荟萃分析[22]研究得出，H-FABP水平升高与短期死亡相关，且与BNP 和肌钙蛋白相比，H-FABP 对于肺栓塞患者30 天终点结局(死亡、心脏骤停、机械通气、儿茶酚胺使用和急性PE复发)的预测效果更好。预测截断值[9]为H-FABP≥6ng/mL，对预测急性PE 30天死亡率敏感性为89%，特异性为82%。

4 D-二聚体(D-Dimer)水平 血浆D-二聚体(D-D)是交联纤维蛋白在纤溶系统作用下产生的可溶性降解产物，是一个特异性的纤溶标志物。PE发生后，血栓阻塞肺动脉，激活纤溶系统，导致血浆内D-二聚体水平增高。D-D水平与肺动脉闭塞程度呈正相关，同时与RVD、肌钙蛋白(Ctn)、呼吸功能障碍也有显著相关性。因此，D-D可以在一定程度上反映PE的严重程度[23]。急性PE，血浆D-D水平几乎是升高的，其敏感性为97%，特异性仅为20～50%[24]。D-D是PE病死率及全因死亡率的独立预测因子，D-D浓度与患者的死亡呈正相关，D-D值越高，PE患者相关死亡风险也越高，血浆D-二聚体值升高(超过正常500ng/L值四倍)与PE患者死亡的风险显著相关[25]。根据2014年欧洲心脏病学会急性肺栓塞(PE)诊断和治疗指南，D-二聚体浓度升高对短期死亡率也有预测价值[9]。D-D值敏感度较高，特异性低，影响因素也较多，例如：对于有肿瘤病史的患者，D-二聚体水平明显高于无肿瘤病史的患者，无论其年龄如何。另外，年龄是无肿瘤史患者另一个影响D-D水平值得的显著因素，D-二聚体的特异性随着年龄的增加而逐渐降低，65岁以上患者的D-二聚体水平明显高于65岁以下的患者[26]。在最近的一项Meta分析中，年龄调整后的截止值(年龄x 10毫克/升在50岁以上)使特异性从34%增加到46%，同时保持97%以上的敏感性[25]。D-D检测方法简单、快捷、经济，不仅可以用于协助诊断，还可用于评估预后，但在评估预后时，应综合考虑年龄及是否合并肿瘤等影响因素，综合判断。

5 低钠血症 2010年，Scherz N[27]等人首先发现，在PE的患者中，低钠血症是常见的，是短期死亡率和重新入院的独立预测因素，该研究发现低钠血症患者的30天死亡率明显高于无低钠血症的患者，并且死亡率随着低钠血症的严重程度而增加。Zhou Xiao-Yu等的一项Meta分析也发现了低钠血症是急性PE患者短期预后的重要危险因素，且低钠血症患者每增加1mmol/L钠，死亡率将降低到0.924倍。低钠血症是目前临床中一种简单、廉价、有力的死亡率指标，建议在PE预后评估中应常规检测低钠血症[5]。低钠血症与短期预后可能和以下机制相关，Scherz N认为低钠血症可能是由于PE相关性肺动脉高压和右心功能不全时神经激素的激活，低钠血症反映了交感神经和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活，导致血管紧张素的释放。而右心功能不全是PE患者不良预后的已知因素[27]；Lin GM等人认为低钠血症可能反映急性PE患者营养不良，低钠血症相关营养不良也可能对PE预后有影响[28]。

6 Pentraxin-3(PTX-3) Pentraxin-3(PTX-3)是一种含有381个氨基酸的五聚体结构蛋白,也是炎症反应的急性期蛋白，它能与多种可溶性受体和配体结合，并参与免疫防御、炎症和动脉粥样硬化等多种生物学效应。PTX-3与C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)一起属于五肽蛋白家族。PTX-3的合成主要是由血管内皮细胞和巨噬细胞中的促炎细胞因子(如肿瘤坏死因子和细胞间因子-1)所诱导。与CRP相比，PTX-3更能反映血管炎症状态。多项临床研究证实PTX-3与动脉粥样硬化和急性冠脉综合征易损斑块的发生和预后密切相关[29]。炎症在静脉血栓栓塞的发生和发展中起着重要作用，而目前也证实了炎症介质与PE之间的相关性。Yang Haotian等人研究发现[29]，急性肺栓塞患者血浆PTX-3水平与PE危险分层有关，PTX-3水平与肺栓塞相关心脏死亡及再发肺栓塞的预后密切相关，可作为判断肺栓塞预后的临床指标，目前PTX-3临界值为：3.0 ng/mL。然而，对于PE患者血浆PTX-3水平与PE的关系及其在PE预后中的意义的研究尚不多见，另外，可能由于其检测方法的有限性，目前临床中应用还相对较少。

7 血细胞分析中的部分指标 血细胞分析是临床中最易获得、常规且廉价的实验室检查。目前炎症反应已经被证明在APE的严重程度中起着关键作用[30]，中性粒细胞/淋巴细胞比(NLR)、红细胞容积分布宽度(RDW)等计数的变化反映了PE的炎症反应，从而这些指标可以用于评估PE的预后。NLR反映身体内中性粒细胞和淋巴细胞水平的平衡，是全身炎症的指标。NRL在急性冠脉综合征及动脉粥样硬化相关疾病的远期不良预后中有十分重要的意义。目前研究表明NLR可以预测PE患者100天死亡率，NLR临界值为：4.16，其敏感度和特异度分别为73.3%、53.9%[32]。RDW主要反映红细胞体积的变化，RDW临界值为：16.25%，其敏感度和特异度分比为79.2%、55.6%。RDW水平是PE患者100天死亡率的预测因子，当RDW值升高时，PE患者死亡率的预测价值也更高[31]。

8 肾功能指标 APE的血流动力学损害不仅影响肺循环，而且影响其他器官。心输出量减少、低氧血症和中心静脉压升高，可导致肾功能不全。肾小球滤过率(Glomerular filtration rate,GFR)是各种心血管疾病死亡率升高的公认指标之一。Kostrubiec M等人研究发现血清肌酐水平升高和肾小球滤过率降低与急性PE患者30天全因死亡率有关[32]。另外，缺氧和儿茶酚胺不平衡导致的肾动脉持续收缩也可能导致肾损害。因此，PE患者可合并肾损害。肾功能指标在评估PE严重程度方面具有潜在优势，因为它们可能比血压更敏感地反映微循环功能障碍。Aujesky等人发现，血尿素氮>11 mmol/L是30天死亡的独立预测因子[7]。Uhm等发现，肌酐>1.2mg/dl与PE长期不良预后密切相关[33]。

三、性别

Keller K等研究显示，急性PE的女性患者与男性相比，在全因死亡、PE相关死亡和复发性VTE有相似的短期风险，然而，在血流动力学稳定的PE患者中，女性的死亡风险是男性的1.6倍。女性大出血的风险约为男性的2.1倍。接受抗凝治疗的女性患大出血的风险要高得多，这表明需要密切监测女性的抗凝强度[34]。在稳定的急性PE患者中，与女性性别相关的死亡率升高的潜在机制仍有待研究。性别间的差异可能与血栓形成和纤溶活性的差异[35]或肺部疾病程度的差异有关。

综上所述，目前用于肺栓塞短期预后的评估方法主要有，肺栓塞严重指数(PESI评分或sPESI评分)、PREP评分、超声心动图右心室功能障碍(RV/LV比)、CTPA测量RV/LV比、心肌损伤标记物(肌钙蛋白I/T、BNP/NT-pro-BNP、H-FABP)、D-二聚体水平、低钠血症、Pentraxin-3(PTX-3)、血常规中的中性粒细胞/淋巴细胞比(NLR)、红细胞容积分布宽度(RDW)、肾功能(血清肌酐、尿素氮)、性别等。评分体系中PESI评分或sPESI评分是最被充分证实的PE 临床预后评分方法，相比CTPA测量RV/LV，超声RV/LV的临床可操作性相对简单易行。上述肺栓塞预后评估指标中肺栓塞严重指数、超声或CT影像学评估右心功能和心肌损伤标记物，是目前临床上应用较多，也是2019年欧洲心脏病学会急性肺栓塞诊断和治疗指南推荐的评估方法。低钠血症、NLR、RDW、血清肌酐、血尿素氮，是近期研究表明，用于临床中比较简单、廉价、有力的预后评估指标。