社区获得性肺炎并发胸腔积液的治疗进展

陈春秀 韩秀迪 刘学东

肺炎旁胸腔积液(Parapneumonic pleural effusion, PPE)是社区获得性肺炎(Community acquired pneumonia, CAP)的常见并发症之一[1]，是指与肺炎、肺脓肿或支气管扩张相关的胸腔积液。由于炎症累及胸膜所致，并排除肿瘤、结核、气胸、心力衰竭、手术等其他原因，发生率约肺炎患者的14.5%～57%[2-3]。据统计，英国和美国每年总共有8万例胸膜感染病例，而社区获得性胸膜感染1年总死亡率高达22.7%[3-4]。一项基于3000多例病人胸腔穿刺的分析表明，PPE是形成胸腔积液的第三大原因，仅次于癌症和心衰[5]。根据实验室检查和临床特征，PPE可分为单纯性肺炎旁胸腔积液(Uncomplicated parapneumonic effusion, UPPE)、复杂性肺炎旁胸腔积液(Complicated parapneumonic effusion, CPPE)和脓胸三类：一类：UPPE通常积液量少，单用抗生素即可缓解，大多数胸水可自行吸收，无需胸腔引流。对于胸水量多的患者，尽早行胸腔穿刺，行积液检查，并以此缓解症状。二类：CPPE指需要胸腔穿刺置管引流或外科手术干预的非化脓性渗出液，积液CRP>100 mg/L、葡萄糖<60 mg/dl、pH<7.20、乳酸脱氢酶(LDH)>1000 U/L更有助于诊断。三类：脓胸是指各种微生物引起的胸膜腔内感染，脓性渗出液积聚在胸膜腔或革兰染色阳性或培养出病原菌。根据PPE进展过程，可分为渗出期(Ⅰ期)：细胞含量低，流动性好；纤维脓性期(Ⅱ期)：胸腔内感染、纤维蛋白沉积、出现纤维间隔；组织机化期(Ⅲ期)：纤维细胞增生，胸膜增厚，限制肺复张；Ⅱ期和Ⅲ期患者往往需要早期手术干预[6]。尽管现在的医学诊断和治疗技术显著提高，但CPPE和脓胸的发病率和死亡率仍在不断上升[3]，可能原因包括：人口老龄化、抗生素耐药性增加、肺炎球菌结合疫苗的应用[7]、临床认识的提高和胸片、胸部CT、超声、胸部磁共振(MRI)等辅助检查的广泛应用，都提高了积液检出率。

一、病原学相关性

不同的地理区域有不同的病原学流行率。近年来随着基因技术(如16S rDNA)的应用，PPE中的病原菌检出率和准确率明显增加[8]。CPPE和脓胸均有较高的革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌和厌氧菌感染的发生率[9]，肺炎克雷伯杆菌、草绿色链球菌是两者主要致病菌[8, 10]。社区获得性胸膜感染常见病原体[3-4, 11]包括链球菌属(肺炎链球菌、中间链球菌、其他链球菌种类)，厌氧菌，葡萄球菌(金黄色葡萄球菌)和革兰阴性菌。据报道在社区获得性脓胸中，胸腔积液总分离菌株的50%为链球菌，主要包括米勒链球菌(30%)和肺炎链球菌(14%)，其次是葡萄球菌(18%)、革兰阴性菌(17%)、其他类型链球菌(7%)和厌氧菌(6%)[12]。

二、治疗

1.抗生素治疗

无论成人还是儿童，合理的抗生素治疗和积液充分引流是治疗的基础，任何阶段的PPE均需积极抗感染治疗[13- 14]。初始抗生素治疗依据《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016年版)》[15]选择药物，覆盖CAP病原体和厌氧菌[3]，并根据血液、胸腔积液、痰液、肺泡灌洗液、肺活检等病原菌培养，尿抗原检测，革兰染色结果和药敏试验为基础进行调整。Bhatnagar等人认为尽管CPPE通常与肺炎有关，但胸腔积液中常见的病原体与肺实质感染的病原体可能不同，并且在这种情况下根据CAP指南应用抗生素可能覆盖不足[16]。但是，目前的研究证据尚未给出确切的治疗方案和给药途径。对于社区获得性PPE，可选择青霉素联合β-内酰胺酶抑制剂。青霉素过敏的患者，可单独应用克林霉素或者联合头孢菌素/阿莫西林克拉维酸治疗，替代治疗可选择莫西沙星/左氧氟沙星+克林霉素。氯霉素、美罗培南等碳青霉烯类、第三代头孢菌素类和哌拉西林等广谱青霉素类也具有良好的抗厌氧性。甲硝唑和头孢菌素能很好地穿透胸膜腔，应避免氨基糖苷类药物(在酸性环境中穿透性差和失活)的应用，不推荐胸腔内使用抗生素[3]。此外，支原体、军团菌等非典型病原体引起的肺炎很少出现胸腔积液，病程自限，因此大环内酯类抗生素不常用于胸膜感染[3, 17]。静脉应用抗生素治疗至少持续3周[3, 18]，根据临床反应可延长至6周[19]，口服抗生素对患者预后是否有显著影响以及是否可以替代静脉用药，还需要前瞻性研究证实。

2.胸腔穿刺置管引流

①胸腔积液量超过1/2胸腔；②PH值<7.20；③葡萄糖>60mg/dL；④LDH>1000 U/L；⑤脓液；⑥革兰氏染色或病原菌培养阳性。以上各项为胸腔引流的独立因素，当满足一项时即有引流的必要性[3]。除以上条件外，出现包裹性积液以及如果为非化脓性积液，患者存在症状，也可引流。除病原体感染胸膜腔产生胸腔积液、低pH值和低葡萄糖水平的情况外，其他如类风湿胸膜炎、肺结核和恶性肿瘤等疾病，存在胸腔内酸中毒和低糖水平都不是引流的指标。胸腔积液PH值的测量，需在厌氧条件下用肝素化注射器收集，并应用血气分析仪测量[20]。根据美国胸科医师协会(American College of Chest Physicians, ACCP)共识[21]，PPE引流分类标准如下：

胸膜腔渗出阶段特点病原学化学特点胸腔穿刺/引流预后风险Ⅰ单纯性肺炎旁胸腔积液少量,自由流动液体(侧卧位积液深度<10mm)细菌培养和革兰氏染色结果未知PH未知否/否极低Ⅱ单纯性肺炎旁胸腔积液少-中量自由流动积液(>10mm且深度不到一半胸腔)细菌培养和革兰氏染色阴性(不管是否使用抗生素)PH>7.20或葡萄糖>60mg/dL是/否低Ⅲ复杂肺炎旁胸腔积液大量自由流动积液(超过一半胸腔),包裹性积液,厚壁积液细菌培养或革兰氏染色阳性PH<7.20或葡萄糖<60mg/dL是/是中等Ⅳ脓胸脓液是/是高

转载自COLICE G L,CURTIS A,DESLAURIERS J,et al.Medical and surgical treatment of parapneumonic effusions:an evidence-based guideline[J].Chest,2000,118(4):1158-1171.Ⅰ类：单纯内科治疗。Ⅱ类：行胸腔穿刺，积液取样并行生化、常规、腺苷脱氨酶(ADA)、细菌学等有关检查，充分引流。Ⅲ类和Ⅳ类：在24 h内必须胸腔留置引流管，并评估患者状态。若不能充分引流，考虑胸膜腔内纤溶治疗。如果72 h后仍不完全改善，则需要手术引流。

研究发现直径<14F导管在引流积液时与大直径导管(>20F)一样有效，并且不影响患者预后，且能减少患者疼痛等不良反应[22]。Davies等人[3]认为直径10～14F的导管适用于大多数胸腔引流。然而，目前对于胸导管的最佳尺寸尚未达成共识，还需要进一步前瞻性研究。

3 胸膜腔内纤溶治疗 当纤维蛋白在胸膜腔内沉积,积液粘滞度增加或者出现纤维间隔，导致无法有效引流或出现肺不张，可尝试胸膜腔内注入纤溶药物治疗。纤溶药物适用于多间隔性CPPE和脓胸(纤维脓性期和组织机化期)患者，在置入导管引流积液的同时，胸腔内注入纤溶药物，可改善胸腔积液的引流。但是纤溶药物促进积液排出，改善预后方面仍存在争议。链激酶(SK)具有抗原性，可引起一过性发热、寒战、胸痛和短暂性定向障碍等不良反应，但出血等严重并发症少见[1]。关于胸腔内注入尿激酶(UK)或SK在促进积液引流、提高临床治疗成功率的安全性和有效性已有研究。Porcel等先用生理盐水(200～300 mL)冲洗胸膜腔之后再注入UK与单纯UK注入胸膜腔患者相比，前者可明显促进引流，缩短引流时间和住院时间[23]。英国一项大型多中心随机对照试验(MIST1)，将454名胸膜感染患者随机分为SK组和安慰剂组，两组患者在需要手术干预、病死率、住院时间、影像改善方面无明显差异。且SK组不良反应比例较高(7% VS 3%)[1]。另一项多中心随机对照研究(MIST2)发现胸膜腔内组织型纤溶酶原激活剂(tPA)联合脱氧核糖核酸酶(DNase)治疗可明显促进积液排出，减少手术转诊及住院时间，不增加死亡率和不良预后风险[24]。此后一项回顾性研究再次证实tPA联合DNase治疗CPPE和脓胸的有效性[25]。因此有学者建议内科治疗失败且不适合外科手术治疗的患者可尝试应用tPA与DNase联合治疗，可能获得较好的临床预后[26]。最近Khemasuwan等人首次提出tPA联合DNase治疗CPPE和脓胸失败的预测因素，包括胸膜增厚、肺脓肿和坏死性肺炎。因此识别tPA与DNase治疗可能失败的患者，选择手术治疗(如果无禁忌症)可能有助于降低花费、住院时间和死亡风险[27]。胸腔积液的排出量可能是纤维溶解治疗效果的表现，也可能是纤溶药物高敏反应和炎症胸膜吸收能力降低的结合[23]。然而，目前相关指南并未推荐作为常规应用，纤溶药物的剂量、应用时机和持续时间也尚未达成一致，治疗CPPE和脓胸的真正作用仍不明确，因此还需进一步探索。

4 手术治疗 当抗生素、胸腔引流、纤溶药物等治疗效果不佳(通常保守治疗5～7天判断)，出现明显的胸膜纤维化伴广泛胸膜增厚，或形成晚期CPPE、机化性脓胸[3]，可选择胸腔镜或开胸手术治疗，包括清除胸膜腔内粘连带、胸膜剥脱、开放引流、胸廓成形术等。胸腔镜可分为内科胸腔镜和视频辅助胸腔镜(VATS)。内科胸腔镜是一种局麻和损伤较低胸腔镜，作为一种诊断和治疗工具，它可以机械性分割间隔和粘连带，直接可视化的放置胸导管和促进积液排出，研究证明内科胸腔镜对脓胸患者的治疗安全有效[28]，治疗自由流动的积液成功率为100%，多室性脓胸的成功率为94%，多室性积液为91.7%，机化性脓胸为50%。对于治疗失败的患者可进一步通过VATS或开放性外科手术治疗[29]。VATS具有诊断、定位、检查病变部位或分离粘连带的作用，是一种需要全身麻醉和双腔管插入的侵入性技术，可获得类似于经胸外科手术的效果，且手术损伤小，适用于老年人，复杂基础疾病或者不适合开胸手术的患者[30]，是治疗CPPE(纤维脓性期)最佳手术方式[6]。对于高风险的心血管患者，例如左室射血分数<40%，一种改良的单端口非插管VATS手术与传统内科胸腔镜和胸廓造口术相比，患者耐受性更好，降低住院时间和发热持续时间[31]。然而，胸腔镜在治疗胸膜感染中的确切作用还需要大型前瞻性研究进一步验证。外科手术引流仍是重要治疗选择，对于儿童脓胸，开放性胸腔引流可能有效。在组织机化期，尽早手术干预(经VATS或开胸手术行胸膜剥脱术)是治疗晚期脓胸最优和最具有效益的方式[32-33]，而且经VATS行胸膜剥脱术在缩短手术时间、胸导管放置时间、术后住院天数及减轻术后疼痛等方面更具优势[34-35]。如果晚期脓胸纤溶药物和VATS治疗无效，或者脓胸反复出现，此时需要行开放性手术，例如胸膜剥脱术、胸腔造口术、胸廓成形术等[6]。然而，目前仍需进一步明确手术的最佳时机、高危及适宜人群，从而早期干预，改善预后。

5 血栓预防 所有胸膜感染患者都有发生静脉血栓栓塞的风险，除非有禁忌，例如出血、血小板减少、严重肾损害、对低分子肝素过敏，均应进行适当的血栓预防[3, 36]。

6 营养支持 PPE患者处于炎症反应状态，代谢率高，一旦发展成低蛋白血症，营养不良，则影响患者预后。希波克拉底曾提出气管插管同时开胸引流脓液的方法治疗脓胸，并建议对于营养状态较差而不能经口进食的患者，通过给胃管补充营养、药物[37]。因此，患者需要加强全身营养支持，如补充营养和维生素，注意水、电解质和酸碱平衡，纠正贫血等。

三、总结

PPE作为肺炎常见的并发症之一，无论成年人还是儿童，都有显著的发病率和死亡率。CPPE和脓胸患者较UPPE和无积液CAP患者病死率高，住院时间长，治疗失败的风险高。对于所有疑似或确诊的PPE的患者，必须行胸腔穿刺并抽样检查，根据病原菌培养和药物敏感试验调整治疗并充分引流积液。尽管纤溶药物治疗成人CPPE和脓胸确实有潜在的益处，尤其是tPA和DNase联合应用前景很好，但其治疗的确切作用仍不明确。如果内科治疗失败，可选择侵入性手术治疗，包括视频辅助胸腔镜和开胸手术等。因此，充分了解与PPE相关的病例生理及进展过程，选择合理的干预措施将有助于减少相关病死率的发生。