急性冠脉综合征病人血清Angpt 2/Angpt 1变化及与冠状动脉病变程度的相关性分析

急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是常见的心血管疾病，是冠心病的一种严重类型。ACS的病理基础为冠状动脉粥样硬化斑块破裂或侵袭，继发不完全或完全闭塞性血栓形成，导致急性、亚急性心肌缺血[1]。ACS病人临床表现多为胸痛、胸闷等，常伴有心律失常、心力衰竭等。随着人口老龄化加重，心血管疾病成为全球性卫生问题，我国城市和农村ACS致死率分别为56.38/10万人和70.09/10万人，是威胁人类健康和生存的重大疾病，该病的发病原因与遗传因素、年龄、性别、生活习惯、高血压和糖尿病等有关[2-3]，但具体发病机制尚不明确。血管生成素(angiopoietin)家族是与血管生成密切相关的因子，血管生成素1(angiopoietin 1，Angpt 1)主要调节血管内皮细胞形成精细血管结构，具有维持血管结构和保血管稳定性等作用[4]。血管生成素2(angiopoietin 2，Angpt 2)对Angpt 1具有拮抗作用，通过阻止Angpt 1与受体结合，干扰Angpt 1活性[5]，但二者与ACS疾病的关系尚不明确。本研究分析ACS病人Angpt 2/Angpt 1变化，并探讨其变化与ACS病人冠状动脉病变程度的关系。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：经心电图、冠状动脉造影检查符合2012欧洲心脏病学会(ECS)指南诊断标准[6]；病人及家属完全知情并自愿签署知情同意书；年龄20～70岁，性别不限；治疗前未服用叶酸和维生素B12。排除标准：重大手术或先天冠状动脉畸形；患有心脏瓣膜病、心肌病、栓塞；有严重肝、肾、脑等重要器官疾病；严重传染病、恶性肿瘤和慢性炎症；妊娠期或哺乳期妇女。

1.2 临床资料 选取2015年2月—2017年11月我院收治的ACS病人124例为研究对象。根据Gensini评分结果将病人分为轻度组(Gensini评分≤45分)62例，年龄23～67岁；重度组(Gensini评分>45分)62例，年龄24～67岁；另以同期48例冠状动脉造影正常病人作为对照组，年龄22～67岁。

1.3 方法

1.3.1 临床资料 分别收集ACS病人性别、年龄、体质指数(BMI)、吸烟史(吸烟累计2年以上)，是否患有糖尿病及药物治疗情况，是否患有高血压心脏病及用药治疗情况，是否血脂异常，是否有冠状动脉疾病家族史。采用松下EW-BU08J血压计测量3组收缩压和舒张压，抽取病人清晨空腹静脉血，采用西门子ADVIA CHENMISTRY XPT 全自动生化分析仪，检测血清总胆固醇(total cholesterol，TG)、三酰甘油(triglyceride，TC)和低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平。

1.3.2 冠状动脉造影 局部麻醉下经桡动脉穿刺入路，在德国西门子数字血管造影机(Axiom Artis FA)引导下选取最佳体位，按照常规标准技术进行造影，所有病人均对左冠状动脉、右冠状动脉、左主干、回旋支和左前降支进行造影，分析评定冠状动脉病变支数及程度。

1.3.3 Gensini评分 根据造影结果，采用Gensini评分标准[6]对所有冠状动脉及其分支病变程度进行评估。①根据阻塞程度记分，1%～25%计1分，26%～50%计2分，51%～75%计4分，76%～90%计8分，91%～99%计16分，99%以上计32分。②病变位置系数：冠状动脉主干×5，前降支近段×2.5，中段×1.5，心尖支及第一对角支×1，回旋支近段×2.5，钝缘支、回旋支远段均×1，后降支×1。③病变积分=每条冠状动脉评分病变程度积分×该病变部位系数，若多处病变则分别计算，各部位评分总和为该病人冠状动脉病变严重程度总积分。

1.3.4 血清Angpt 1和Angpt 2水平 病人行造影检查前，以注射器连接造影导管，从冠状动脉抽取动脉血5 mL于无菌抗凝管中，4 ℃静置30 min后，离心、去血清分装于EP管备用。采用酶联免疫吸附法(ELISA)，通过Bio-Tek公司的Elx800型酶标仪检测血清Angpt 1和Angpt 2水平，严格按照试剂盒操作说明书进行。

2 结 果

2.1 3组临床资料比较(见表1)

表1 3组临床资料比较

注：3组各项比较，P>0.05。

2.2 3组血清Angpt 1、Angpt 2水平及Angpt 2/Angpt 1比较 3组血清Angpt 1水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。重度组血清Angpt 2水平、Angpt 2/Angpt 1高于轻度组和对照组，轻度组血清Angpt 2水平、Angpt 2/Angpt 1高于对照组(P<0.05)。详见表2。

组别例数Angpt1(ng/mL)Angpt2(ng/mL)Angpt2/Angpt1对照组483.21±1.071.75±0.580.54±0.17轻度组623.67±1.378.14±2.71①1.97±0.65①重度组623.87±1.7321.36±6.51①②4.08±1.36①②F值2.910312.230212.350P0.057 0.000 0.000

与对照组比较，①P<0.05；与轻度组比较，②P<0.05。

2.3 3组Gensini评分结果比较 重度组、轻度组Gensini评分高于对照组(P<0.05)，重度组高于轻度组(P<0.05)。详见表3。

表3 3组Gensini评分结果比较(±s) 单位：分

与对照组比较，①P<0.05；与轻度组比较，②P<0.05。

2.4 ACS病人血清Angpt 2/Angpt 1与Gensini评分的相关性分析 轻度组和重度组血清Angpt 1水平与Gensini评分无相关性(P>0.05)；轻度组和重度组血清Angpt 2水平与Gensini评分呈正相关(P<0.05)；轻度组和重度组血清Angpt 2/Angpt 1与Gensini评分呈正相关(P<0.05)。详见表4。

表4 ACS病人血清Angpt 2/Angpt 1与Gensini评分相关性分析

2.5 影响ACS病人冠状动脉病变程度的Logistic多因素分析 结果显示：Angpt 2和Angpt 2/Angpt 1为ACS病人重度冠状动脉病变发生的危险因素(P<0.05)。详见表5。

表5 影响ACS病人冠状动脉病变程度的Logistic多因素分析

3 讨 论

近年来，心血管疾病发病率逐年升高。《中国心血管病报告2014》指出，我国心血管病人约2.9亿，即每5个成年人有1例患有心血管疾病，而每5例死亡者有2例死于心血管疾病[3]。截至2016年，心血管疾病已成为我国居民死亡的主要原因，占居民死亡的40%，且多年位居榜首[7]。冠心病是常见的心血管疾病之一，ACS是常见的冠心病类型，并发症多、致残率高、病死率高，已成为威胁人类身体健康的重要因素。以往认为ACS发病是由于冠状动脉粥样斑块的进行性增大引起管腔堵塞所致。相关研究证实，冠状动脉粥样硬化斑块破裂，血管痉挛和随之发生的血小板黏附、聚集及继发性血栓形成是ACS主要的病理机制[8]。ACS的诊断主要依赖冠状动脉造影创伤性检查，对病人造成二次伤害，且费时费力。ACS的发生与冠状动脉粥样硬化斑块破裂及继发性血栓形成密切相关，与多种生长因子、细胞因子有关，目前与ACS严重程度有关的靶点标记物报道较少。本研究分析ACS病人血清Angpt 1和Angpt 2 水平，探讨其与冠状动脉病变程度的关系，以期为评估ACS疾病严重程度寻找准确标记物。

血管生成素是近年来新发现的一个与血管新生密切相关的分泌型生长因子，主要参与新血管生成、免疫调节、细胞毒性及神经保护等，包括Angpt 1、Angpt 2、血管生成素3(Angpt 3)和血管生成素4(Angpt 4)，主要作用于细胞膜上的酪氨酸激酶受体Tie2发挥作用[9]。不同的Angpt家族成员与Tie2作用方式不同，Angpt 1可激活Tie2受体，而Angpt 2具有拮抗Angpt 1作用。Tie2受体在内皮细胞和某些激酶型造血祖细胞内特异表达，参与调节血管生成、稳定和炎症变化等过程。血管旁细胞分泌Angpt 1激活Tie2受体，增进Tie2磷酸化，吸引大量血管周围细胞，包围、支持内皮细胞形成完整的精细细胞结构，并通过细胞与细胞、细胞与基质等相互作用形成完整的血管壁，促进血管成熟稳定[10]。Angpt 1可有效抑制血浆渗漏，对保护内皮细胞功能及血管稳定性有重要作用。Angpt 2具有拮抗作用，通过阻碍Angpt 1与受体Tie2结合，干扰Angpt 1生物功能[11]。临床试验表明，Angpt 2在肿瘤和急性心肌梗死等疾病中表达明显增加[12]。冠状动脉粥样硬化斑块破裂是ACS主要的发病原因[13]。动脉粥样硬化斑块分为稳定斑块和易损斑块。新生血管管壁不成熟，炎症因子和脂质进入斑块，增加斑块破裂的可能，促进斑块新生血管成熟，可有效增加斑块稳定性[14]。Angpt 1具有促进新生血管成熟、维持血管壁结构完整和稳定作用。Isidori等[15]研究发现新生血管密度与Angpt 2/Angpt 1成正比，与Angpt 1水平成反比。斑块内新生血管早期主要是Angpt 1表达，随着病情进展，Angpt 2迅速增加[16]，促进斑块内生成大量不成熟新生血管，加剧炎症发生。本研究结果显示，3组血清Angpt 1水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，表明Angpt 1表达水平相对较稳定；重度组血清Angpt 2水平显著高于轻度组和对照组(P<0.05)，轻度组显著高于对照组(P<0.05)，提示Angpt 2水平升高可能增加新生血管密度，促进斑块破裂，导致冠状动脉病变程度加重。本研究结果发现血清Angpt 2/Angpt 1随着ACS病人病情加重升高。

Gensini评分可准确反映ACS冠状动脉病变程度[6]。本研究结果显示，重度组、轻度组Gensini评分显著高于对照组(P<0.05)，重度组显著高于轻度组(P<0.05)。相关性分析结果表明，ACS病人血清Angpt 1与Gensini评分相关性不明显，血清Angpt 2水平和Angpt 2/Angpt 1与Gensini评分呈正相关，与郭凌宇等[17]研究结果一致，提示Angpt 2可能参与ACS疾病的发展，影响病人冠状病变程度。研究采用Logistic多因素分析发现，血清Angpt 2水平和Angpt 2/Angpt 1为重度ACS病变发生的危险因素。提示血清Angpt 2水平升高导致Angpt 2/Angpt 1升高，可能通过促进新生血管生成，加快斑块破裂，进而加重冠状动脉病变。

综上所述，ACS病人血清Angpt 2/Angpt 1失衡与冠状动脉病变密切相关，本研究结果可为临床监测ACS重度病人冠状动脉病变程度提供参考。