维生素D辅助治疗对急性脑梗死病人预后的影响

随着我国人口老龄化到来，脑梗死已成为常见的疾病，其具有高致残率、高死亡率、高复发率特点，严重危害社会人群健康，给家庭和社会均带来沉重的经济负担和医疗负担。由于人口老龄化、城市化、机械自动化及户外活动减少等原因，维生素D缺乏成为一个全球性的健康问题，引起各国学者的广泛关注。相关研究认为，维生素D缺乏是心血管事件的独立危险因素[1]；越来越多研究证实维生素D缺乏与脑梗死发病、进展及不良结局均有密切相关性[2-5]。国外一项为期34年的研究发现，低维生素D饮食增加脑梗死的发病风险，同时富含维生素D的饮食习惯可预防脑梗死发生[6]。维生素在中枢神经系统内具有较多重要的功能，参与神经营养因子调节、氧化应激反应、钙稳态和免疫系统功能等[7]。Wang等[8]研究发现，维生素D水平与急性脑梗死神经功能恢复相关，维生素D水平正常病人较维生素D水平缺乏病人有较好的预后。有关急性脑梗死病人补充维生素D是否影响预后这一问题，目前尚不明确。本研究旨在探讨对维生素D水平正常和缺乏的急性脑梗死病人，补充维生素D能否改善预后，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取我院2017年6月—2017年12月新发脑梗死住院病人140例，所有病例均符合中华医学会第四届全国脑血管病会议制定的诊断标准[9]，并经颅脑CT或MRI确诊为脑梗死。纳入标准：年龄18～80岁；初次发病的大脑中动脉单侧肢体脑梗死；发病48 h内入院；入院前2周内未服用含有维生素D或影响维生素D代谢的药物。排除标准：短暂性脑缺血发作；出血性脑梗死；蛛网膜下腔出血；既往有肢体伤残、脑卒中、脑外伤、颅脑手术、癫痫病史；合并有周围神经病变、严重心肺肾疾病、关节疾病、内分泌疾病、自身免疫性疾病；有维生素D使用禁忌证。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集及分组 收集所有病人入院后性别、危险因素(年龄、高血压病、糖尿病、冠心病、高脂血症、体质指数等)资料，入院24 h内抽取静脉血检测维生素D水平，同时完善血生化检测。参照维生素D缺乏的国际标准[10]，以20 ng/mL为界，分为维生素D正常组(≥20 ng/mL)和维生素D缺乏组(<20 ng/mL)，其中维生素D正常组44例，再将病人随机分为对照组和干预组，各22例；维生素D缺乏组96例，再将病人随机分为对照组和干预组，各48例。所有病人均给予抗血小板聚集、抗动脉粥样硬化、营养神经和改善脑循环、控制血糖、血压及对症治疗，在此基础上干预组给予维生素D滴剂胶囊口服，每次400 U，每周2次，疗程为12周[11]。

1.2.2 维生素D水平测定 病人于入院24 h内采用化学发光免疫分析法检测血清维生素D水平，即25-羟基总维生素D。

1.3 观察指标与疗效评价 分别于入院时及治疗后12周测定血清总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，并评价美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分、改良Rankin量表(mRS)评分。mRS 0～2分为预后好，mRS 3～6分为预后差，其中3～5分为生活依赖，6分为死亡。

2 结 果

2.1 维生素D正常组临床资料比较(见表1)

表1 维生素D正常组临床资料比较

2.2 维生素D缺乏组临床资料比较(见表2)

表2 维生素D缺乏组临床资料比较

3 讨 论

心脑血管疾病已成为威胁人类健康的重大疾病，亚洲人群脑血管病发病率突出，引起国内专家的广泛关注。寻求新的、更好的治疗手段以降低脑血管病的致残率、致死率、复发率是我国目前临床亟待解决的问题。维生素D是一类具有神经活性的类固醇激素，相关研究显示，维生素D水平与心脑血管疾病的发病密切相关[12]。国外研究指出，维生素D缺乏引起低血钙和高甲状旁腺激素水平，通过增加血管收缩和血管阻力引起血压增高，而维生素D可能通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统从而产生抗高血压作用[13]。Mozaffari-Khosravi等[14]研究指出，对维生素D缺乏病人给予补充维生素D治疗，可纠正大部分病人维生素D缺乏状态，且干预组平均收缩压、舒张压和平均动脉压均较安慰剂组明显下降。

动脉粥样硬化是一类慢性炎症性疾病。维生素D缺乏可刺激全身血管炎症，包括脑血管炎性反应，从而促进动脉粥样硬化形成[15]。维生素D通过多种途径抑制炎症产生及发展，如抑制前列腺素和环氧合酶途径、抗炎性细胞因子表达上调、细胞因子诱导的黏附分子表达减少、基质金属蛋白酶9(MMP-9)减少等[16-17]。维生素D通过抑制巨噬细胞吞噬乙酰化和氧化的低密度脂蛋白从而减少泡沫细胞形成，进而抑制动脉粥样硬化斑块形成[18]。

血脂增高与动脉粥样硬化密切相关，有研究表明，血浆维生素D水平与血脂(高LDL-C、高TG、低高密度脂蛋白胆固醇)呈负相关[19-20]。本研究结果显示，维生素D正常组和维生素D缺乏组，干预组血清TC、TG、LDL-C水平均较对照组明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)。提示维生素D可能参与血脂调节，抑制动脉粥样硬化的发生、发展，但具体机制尚不明确，有待进一步研究。

由于维生素D口服给药方便，价格低廉，因此，将维生素D用于辅助治疗脑梗死，具有较好的应用前景。国外有研究证实，脑梗死病人可从补充维生素D治疗中获益，一项随机对照研究结果表明，相较于血清25(OH)D水平正常的急性脑梗死病人，血清25(OH)D低水平病人预后更差。针对维生素D缺乏病人，补充维生素D治疗后可显著改善预后，减少全因病死率[21]。国外有许多有关维生素D改善神经功能机制的研究。补充维生素D可改善胰岛素分泌和胰岛素抵抗，增加胰岛素敏感性，这项机制可有效调节脑梗死合并糖尿病病人血糖情况，从而间接改善脑梗死病人预后。Naveilhan等[22]研究发现，维生素D通过调节神经生长因子、脑源性神经营养因子及神经胶质细胞源性的神经营养因子从而在中枢神经系统发挥保护作用。有研究表明，维生素D通过促进神经生长因子启动子激活剂蛋白的结合活性，进而增加神经生长因子的产生[23]。Balion等[24]研究指出，维生素D缺乏与认知功能障碍和痴呆相关，而维生素D缺乏导致的认知功能下降不利于脑梗死病人神经功能的恢复。另有研究表明，中枢神经系统损伤后立即使用维生素D治疗可促进轴突的生长和认知功能的恢复[25]。

本研究结果显示，治疗后，维生素D正常对照组和干预组NIHSS和mRS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，维生素D缺乏干预组NIHSS评分均较对照组明显下降，改良mRS评分升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。结果提示对维生素D缺乏的急性脑梗死病人，补充维生素D辅助治疗可在一定程度上改善预后。

国内有关补充维生素D治疗与脑梗死预后的相关性研究较少。宋笑凯等[26]研究未证明补充维生素D可改善脑梗死病人预后，降低脑梗死复发风险，维生素D补充选择的是骨化三醇，剂量为0.5 μg/d(每周3.5 μg)。本研究使用普通维生素D滴丸，选用目前国内外公认的较安全剂量[10](400 U，每周2次)，未产生维生素D中毒等不良反应，但剂量远超前者。本研究结果与宋笑凯等[26]结论不一致，分析原因，可能与维生素D剂量的选择有关，提示维生素D补充需要在一定剂量范围内显示疗效。

对维生素D缺乏的急性脑梗死病人，维生素D辅助治疗能否应用于临床，维生素D的剂量选择、治疗时间及停药指证等问题，目前均无统一标准，仍需大规模临床研究确定。