鼠神经生长因子治疗成人和儿童特发性面神经麻痹疗效的meta分析

张宇宇，方崇波，黄 芸，范小琴，戴俊杰，李 锐，石 露，叶子奇，周 华

(宁波市医疗中心李惠利医院1.药学部；2.神经内科，浙江 宁波 315040；3.浙江大学附属第一医院 药学部，浙江 杭州 310003)

特发性面神经麻痹主要由于面部表情肌肉群运动障碍所致的疾病，属于周围性面瘫，主要表现为面部表情肌瘫痪，额纹消失，闭眼不全、鼻唇沟变浅、口角歪斜等。若治疗不及时，常遗留后遗症，影响患者的容貌及生活。因此，及时有效的治疗对于特发性面神经麻痹的恢复具有极其重要的作用。目前，鼠神经生长因子已被广泛应用于中枢神经损伤的治疗，是治疗神经损伤的理想药物[1]。既往研究表明，鼠神经生长因子(mouse nerve growth factor, mNGF)对于成人和儿童的特发性面神经麻痹都具有一定作用[2]。但各研究纳入的样本量有限，可能会对所得结论产生一定影响，且近年来未见此类的meta分析报道。为扩大研究的样本量，故对其进行meta分析。本研究通过收集国内外鼠神经生长因子用于治疗成人和儿童特发性面神经麻痹的临床随机对照试验(randomized controlled trial, RCTs)进行系统评价，为其临床应用提供理论依据。

1 方法

1.1 文献检索策略 电子检索Pubmed、Cochrane Library、万方数据库、维普数据库(VIP)、中国知网(CNKI)等数据库的中英文文献，检索时限从建库到2019年1月2日。中文以“周围性面瘫/面神经麻痹/面神经炎/贝尔麻痹”、“鼠神经生长因子/恩经复/金路捷/苏肽生”为主题词，英文以“Facial Paralysis/Bell’s Palsy ”、“Nerve Growth Factor”为Mesh词检索数据库。对报道不全的文章，联系文章作者，获取更详细的文献资料。

1.2 筛选标准 纳入标准：①研究对象符合特发性面神经麻痹的诊断标准[3]，未经任何治疗；②研究类型为RCTs；③观察组给予鼠神经生长因子治疗；对照组给予常规治疗。排除标准：①其他疾病(包括占位性病变、创伤、腮腺疾病及中耳炎等)引发的特发性面神经麻痹患者；②妊娠及哺乳期女性；③对本研究药物过敏者；④未采用随机、对照的临床试验；⑤重复发表的文献；⑥数据无法提取或合并的文献；⑦综述类文章；⑧会议论文；⑨毕业论文；⑩与作者联系后未能获取全文的文献。

1.3 结局指标 主要有效性指标：总有效率、治愈率。疗效判定：采用House-Brackmann分级标准[4-5]，即痊愈：达H-B分级I级，即双侧额纹和鼻唇沟恢复对称、闭眼正常、鼓腮时口角不漏气、示齿歪斜、面部表情正常；无效：经治疗后仍停留在Ⅳ级以上。总有效率=(总人数-无效人数)/总人数。痊愈率=痊愈人数/总人数。

1.4 文献筛选和资料提取 由两位研究者按照纳入和排除标准分别阅读题目和摘要进行初筛，之后查找并阅读全文进行复筛。对符合纳入标准的文献提取以下数据：题目、作者、发表时间、研究方法、干预措施、结局指标的测量与评价、研究结果及结论等。以上结果若出现分歧，由第三位研究者决定。并按照Jadad评分量表[6]评价纳入试验的质量。

1.5 统计学处理 采用Revman5.1软件进行数据分析。计数资料采用风险比(risk ratio，RR)及其95%可信区间(confidence interval，CI)为效应值，计量资料采用标准化比值(standard mean difference，SMD)及其95%CI为效应值。先对纳入研究进行异质性检验，若P≥0.1或I2≤50%可认为多个同类研究间具有同质性，选用固定效应模型进行分析；若P<0.1或I2>50%时采用随机效应模型进行分析。然后并采用χ2检验进行其统计学异质性分析。漏斗图法检验是否存在发表偏倚。逐一剔除单项研究法进行敏感性分析。

2 结果

2.1 文献筛选 根据制定的检索条件，初筛获得相关文献350篇；阅读文献题目和摘要后排除不完全相关文献319篇，得到31篇；仔细阅读全文排除不符合纳入标准的文献14篇，最后纳入文献17篇[2,7-22]。

2.2 纳入研究的基本特征 纳入17项研究，共有1387例受试者，所有受试者为特发性面神经麻痹患者。观察组使用鼠神经生长因子进行治疗，对照组使用常规药物治疗。纳入的17篇研究中皆提及随机字样，其中3个为随机数字表法，1个为随机、单盲试验，13个未描述具体方法。根据Jadad评分量表显示，4篇文献的评分为2分，其余为1分。具体研究情况见表1。

表1 纳入研究的基本特征

注：鼠=鼠神经生长因子，常=常规治疗

2.3 meta分析结果

2.3.1 鼠神经生长因子成人总有效率的meta分析结果 纳入12项研究[2,7-17]，观察组639人次，对照组631人次。各研究结果之间存在统计学异质性(I2=57%，P=0.007)，采用随机效应模型进行meta分析。结果显示：与对照组相比，鼠神经生长因子能提高成人特发性面神经麻痹的总有效率，其结果具有统计学意义[RR=1.20，95%CI(1.12，1.29)，P<0.000 01]，结果见图1。

图1 鼠神经生长因子成人总有效率meta分析的森林图

2.3.2 鼠神经生长因子儿童总有效率的meta分析结果 纳入6项研究[2,18-22]，观察组442人次，对照组438人次。各研究结果之间统计学异质性小(I2=39%，P=0.14)，采用固定效应模型进行meta分析。结果显示：与对照组相比，鼠神经生长因子能提高儿童特发性面神经麻痹的总有效率，其结果具有统计学意义[RR=1.09，95%CI(1.05，1.13)，P<0.000 01]，结果见图2。

图2 鼠神经生长因子儿童总有效率meta分析的森林图

2.3.3 鼠神经生长因子成人治愈率的meta分析结果 纳入10项研究[2,7-11,13-16]，观察组542人次，对照组533人次。各研究结果之间统计学异质性小(I2=31%，P=0.16)，采用固定效应模型进行meta分析。结果显示：与对照组相比，鼠神经生长因子能提高成人特发性面神经麻痹的治愈率，其结果具有统计学意义[RR=1.46，95%CI(1.27，1.68)，P<0.000 01]，结果见图3。

图3 鼠神经生长因子成人治愈率meta分析的森林图

2.3.4 鼠神经生长因子儿童治愈率的meta分析结果 纳入6项研究[2,18-22]，观察组442人次，对照组438人次。各研究结果之间统计学异质性小(I2=15%，P=0.32)，采用固定效应模型进行meta分析。结果显示：与对照组相比，鼠神经生长因子能提高儿童特发性面神经麻痹的治愈率，其结果具有统计学意义[RR=1.47，95%CI(1.29，1.66)，P<0.000 01]，结果见图4。

图4 鼠神经生长因子儿童治愈率meta分析的森林图

2.3.5 敏感性分析和发表偏倚分析 通过逐一剔除单项研究法观察该研究对合并效应量的影响。如对鼠神经生长因子成人总有效率的敏感性分析，分别剔除权重最大的研究[9]和权重最小的研究[13]，并将随机效应模型转变为固定效应模型，重新进行Meta分析。结果显示，与未剔除前的比较差异无统计学意义。结论一致证明其结果较为稳定。采用RevMan 5.1 软件绘制漏斗图，如图5和图6。结果显示，各项研究在漏斗图的两侧分布较均匀，提示发表偏倚可能性较小。

图5 鼠神经生长因子成人总有效率的漏斗图

图6 鼠神经生长因子儿童治愈率的漏斗图

3 讨论

特发性面神经麻痹也称Bell麻痹，是常见的脑神经单神经病变，为面瘫最常见的原因。该病病因和发病机制尚未十分清楚，可能与病毒感染或炎性反应等引起面神经损伤有关。其常规治疗药物为糖皮质激素、抗病毒药物以及B族维生素如甲钴胺和维生素B1等[23-25]。鼠神经生长因子是一种生物活性蛋白，是从雄性小鼠颌下腺分离纯化所得，其与人类神经生长因子有90%同源性，具有营养外周神经细胞、调节损伤神经修复机制等作用，还能加速髓鞘的修复，促进病变纤维的愈合。目前，鼠神经生长因子主要通过促进神经损伤修复发挥作用，用于治疗视神经损伤、正己烷中毒性周围神经病等。已有大量研究报道，鼠神经生长因子对于成人和儿童的特发性面神经麻痹具有一定疗效，但是各研究纳入的病例数较少，且各个研究之间报道的总有效率、治愈率等存在一定差异。

本研究采用Cochrane系统评价方法，对鼠神经生长因子治疗成人和儿童特发性面神经麻痹的RCTs进行系统评价。本研究结果显示，在常规治疗方法基础上，加用鼠神经生长因子能有效提高特发性面神经麻痹的总有效率和治愈率，提示鼠神经生长因子对于特发性面神经麻痹有较好的疗效。鼠神经生长因子的不良反应发生率本文未作分析，因纳入研究中未对不良反应的具体情况进行报道。但是从报道的文献中可以看出，主要表现为注射部位疼痛，消化道不良反应，但较为轻微，未发现严重不良事件，临床应用安全性较好。从鼠神经生长因子成人总有效率的meta分析结果中看出，各研究之间存在异质性(I2=57%)。笔者通过逐一剔除文献的方法发现，剔除文献[9]后各研究之间无异质性(I2=13%)，提示该文献[9]是这一异质性的主要来源。经分析发现，该研究中鼠神经生长因子的疗程为7d，较其他研究的疗程短，可能是这一原因导致了异质性的存在。

本次meta分析也存在一定的局限性。本文纳入的文献全部为中文文献，考虑可能与鼠神经生长因子主要在国内广泛使用有关。通过Jadad评分量表看出，本文纳入的大部分文献评分较低。部分文献未报道具体随机方法，可能导致试验存在选择性偏倚。大部分文献未对样本量的来源依据作出交代，可能使结果受机遇的影响较大。大部分文献未进行退出及失访情况的报道，可能引起失访偏倚。以上原因均导致文献质量不高。此外，本研究未对治疗后的复发率等进行探讨，后期可能会进行此方面的临床研究。

综上所述，鼠神经生长因子治疗成人和儿童特发性面神经麻痹具有一定的有效性，值得临床推广。鉴于纳入的研究具有一定的局限性，故还需设计更好的大规模临床随机对照研究来进行验证。