肠道微生物与抑郁症的关系＊

禹 强，王 运，袁年胜，边科硕，张延霞

(西北民族大学，甘肃 兰州 730000)

随着世界经济社会和国民经济的进步与飞速发展，社会的竞争愈加剧烈，心理物质层面的刺激和社会因素日益的增加，抑郁症等精神类疾病日益增多.抑郁症是一种多见的心理障碍，其发病与生理、心理和文化以及社会环境多种因素的影响有关，主要的临床表现为思维迟缓、心境低落以及认知控制功能的丧失等[1]。目前全球患有抑郁症精神疾病患者的总人数已经累计达到3亿，全球抑郁症发病率在各地区为4.4%，我国部分地区抑郁症的发病率在各地区之间差异较大，有最新的研究结果显示目前我国部分地区抑郁症的患病率在3%～5%的发病率区间，但部分的地区甚至可能达到6%。但是抑郁症的具体发病的机制复杂，其具体的发病机制尚未进一步阐明，目前主流的抑郁症学说主要有遗传，HPA轴功能失调学说，单胺类神经递质功能失衡学说，神经营养因子学说，炎症反应的学说[2]。因此人们也开始关注肠道微生物与抑郁症等神经系统疾病之间的关系。

1 肠道微生物的菌群组成

在正常情况下人体的肠道、体表还有与外界相连通的腔隙中生活着许多不同的数目和种类的肠道微生物，按照正常人体中微生物菌群的组成和分布，可以将人体的微生物组成系统分为胃肠道、口腔、泌尿和皮肤等微生态系统，人体的肠道携带了1014个正常的微生物，其中属于肠道的微生物菌群占机体肠道微生物菌群总量的78%，是对机体最重要的微生物组成系统[3-4]。肠道的微生物群中有1000多种肠道细菌，以拟杆菌，厚壁益生菌为主[5]，依据其肠道微生物菌群对于人体健康的重要影响以及其是否可以导致疾病，又可将其基本上分为两大类有益菌，中性益生菌和肠道病原菌.有益菌也可以称之为益生菌，是对机体健康不可或缺的重要因素;中性益生菌又可以称为肠道条件致病菌，是一种泛指正常的条件下对于机体有益，但是当人体的免疫力明显下降或肠道菌群失调时，就可能会直接导致各种肠道疾病的发生;病原菌，在正常情况下其在肠道大量繁殖的机会比较少，但当肠道菌群失调或者移位时，病原菌就会扩增导致疾病[6]。肠道系统中微生物的主要生理功能机制可以概括为以下三个重要的方面:①参与营养物质的代谢，营养的转化、吸收与合成;②作为抗原，刺激机体产生抗体，增强宿主免疫力;③形成生物屏障，防止致病菌的感染和侵入[7]。

2 肠道中的微生物对治疗抑郁症的主要影响机制

2.1 下丘脑-神经垂体-肾上腺轴(HPA)的机制

HPA轴的基本单位有下丘脑的室旁核、腺垂体和肾上腺皮质。室旁核为该轴的核心位点，上行与杏仁复合体、海马结构、边缘系统有密切的联系，尤其是与杏仁复合体有紧密的神经纤维连接；下行是促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）与腺垂体和肾上腺皮质来联系和调控。HPA轴兴奋时释放的神经递质是CRH和促肾上腺皮质激素（ACTH），尤其是CRH，它是HPA轴兴奋时最核心的神经内分泌反应。CRH广泛分布于大脑皮质到脊髓的区域，最主要位于室旁核。CRH最主要的作用是刺激ACHT的分泌进一步增加糖皮质激素（GC）的分泌，这是HPA轴激活的关键。从躯体直接的应激传入信号和边缘系统整合的下行信号，都可以引起室旁核的CRH神经元将神经信号转换成激素信号来使CRH分泌增加，经过轴突运输或垂体门脉系统进入腺垂体，使ACTH分泌增加，进而增加GC的分泌[8]。CRH的另一个重要功能就是调控应激时的情绪反应，当慢性应激时CRH的持续增加会导致机体出现抑郁，食欲、性欲下降等精神障碍。所以，如果HPA轴中间有一个环节的平衡一旦被打破，就可能会导致一些神经系统的慢性病变。

在重庆医科大学霍然的研究中将小鼠分为无特殊病原体(SPF)和(GF)两种再通过慢性束缚(CRS)进行造模，研究发现SPF束缚鼠下丘脑组织中的CRH、ACTH、CORT和ALD的激素水平比GF束缚鼠显著下降;GF束缚鼠的ACTH和ALD水平比GF对照鼠显著增高。与GF束缚鼠相比，SPF束缚鼠的MR与GR比值显著上升。同样，CRS后，与GF对照鼠相比，GF束缚鼠的Crhr1mRNA水平显著增加，而MR与GR比值显著下降。实验还发现与SPF小鼠相比，GF小鼠下丘脑组织匀浆中激素和激素相关受体表现出显著差异[9]。在河北医科大学赵丹阳的另一组研究报告中将小鼠血液分为正常组(n)、模型组(m)、西药组(x)、益生元组(y)等各组，采用放射免疫分析法测定大鼠血清 CRH、ACTH、CORT含量;用16srdna扩增子测序技术检测各组大鼠血液及肠道内微生物菌群的结构及维生素数量的变化，研究结果发现大鼠肠道内的微生物对HPA轴的调控作用主要见于拟杆菌门、普雷沃氏菌科、拟杆菌科、紫单胞菌科、拟杆菌属与血清CRH、ACTH呈正相关，乳杆菌科、双歧杆菌科、乳酸菌属、双歧杆菌属与ACTH、CORT呈负相关，其差异性研究具有统计学的意义(P＜0.05)[10]。在李宏伟等的临床研究中分析表明，HPA轴的功能紊乱活动过度与焦虑抑郁症的患者病情复发严重度密切相关，血浆中糖皮质醇的水平明显升高，因此也可以将其作为抑郁功能障碍患者的病情改善和复发的重要指标[11]。综上，在环境和外界的应激下肠道高敏微生物活动引起的HPA轴不平衡反应可能会直接影响患者大脑内的中枢神经和内分泌系统，从而形成了导致焦虑抑郁样行为的表型，调节血清中肠道高敏菌群进而通过下调患者血清中CRH、ACTH、CORT的含量，调节了HPA轴的功能紊乱，从而有效地起到了治疗焦虑抑郁症的作用。

2.2 炎症和内分泌反应的机制

位于肠道的菌群可以大幅减少外周促炎因子IL-1、IL-6和TNF-α的产生和释放并且肠道菌群可以明显升高外周抗炎急性期蛋白、趋化因子、黏附细胞分子、前列腺素等炎症因子的分泌和表达，从而减少影响中枢神经和内分泌系统导致的大脑内分泌功能的异常[12]。一些作用于肠源性黏附细菌代谢的黏附细胞产物也可以直接导致行为的功能改变，如短链饱和脂肪酸[13]。但最受研究者关注的问题是肠源性脂多糖(LPS)对于大脑内分泌功能的影响，LPS等脂多糖是位于革兰阴性细菌细胞外膜上的一种结构蛋白.临床研究人员发现给抑郁症小鼠的腹腔内注射黏附细菌代谢产生的脂多糖LPS，可以直接得到治疗抑郁症的病理学和动物模型，其次是血浆中黏附细胞促炎因子和脂多糖水平的升高，同时我们也可以直接观察得到中枢神经系统的内分泌和炎症反应[14]。这说明血浆中LPS等黏附细菌代谢产物的作用促进了炎症的发生，进一步的影响涉及的中枢神经和内分泌系统。有一项研究结果显示出现在给小鼠的腹腔体内注射抗生素LPS后慢性应激16d的大鼠出现在体内自主活动的时间和中区逗留休息时间的缩短、活动恢复路程的减少等抑郁性的行为。在给腹腔大鼠体内注射淋巴细菌抗生素和脂多糖可以加重应激大鼠的体内行为性抑郁，并明显加强了应激大鼠的血清对正常的淋巴细胞因子转化的刺激和抑制作用。由于腹腔注射抗生素LPS后所引起的大鼠脑内炎性淋巴细胞因子的转化和释放反应可以明显加重应激大鼠的体内行为性抑郁[15]。由此可见当大鼠肠道菌群紊乱时，肠道的各种微生物可以刺激并直接激活其免疫和炎症反应，导致各种炎性细胞因子介质的进入中枢神经系统，促进了抑郁症的预防和发生。

2.3 单胺类中枢神经递质失衡的机制

在中枢神经系统中5-羟色胺(5-HT)的作用涉及直接影响机体的心理情感、行为、认知等多种生理功能。而人体内约95%的5-HT水平主要是由于胃肠道内的嗜铬细胞代谢产生[16]。此外还有一项研究结果显示对94名抑郁症的患者通过药物治疗以及提高治疗组患者的脑脊液多巴胺(DA)和患者的血清5-HT后，94名抑郁症的患者汉密尔顿抑郁量表(HAMD)的评分均显著降低[17]，这一结果说明通过提高汉密尔顿抑郁症治疗组患者的脑脊液DA和患者的血清5-HT的水平，可以有效改善抑郁患者的症状.另外一项研究结果显示在对180名汉密尔顿抑郁症的患者治疗组进行了疏肝健脾散郁联合治疗后，实验组的患者的去甲肾上腺素(NE)、5-HT和脑脊液DA的水平均显著地高于了对照组，并且联合治疗后的实验组平均汉密尔顿抑郁量表 (HAMD)的评分和汉密尔顿量表（PSQI）的评分均显著比对照组下降[18]。说明促进者的去甲肾上腺素(NE)、5-HT和DA水平可以有效缓解患者的抑郁症状。有一些医学研究工作人员已经研究表明这类细菌在胃和肠道食物中的其他微生物在胃和血液中之间可以直接联合产生多种诸如激素GABA，Ach，褪黑素，儿茶酚胺等各类中枢神经递质并直接联合作用于中枢神经系统[19]。

3 小结

如今，随着抑郁症的发病率越来越高，抑郁症的发病机制也成为了众多学者的研究目标。越来越多的研究显示抑郁症和肠道微生物的关系密不可分。研究表明肠道微生物不只是造成抑郁症的原因，肠道益生菌可以帮助胃肠道疾病的治疗和康复。有一项研究通过计算和分析比较了双歧肠道乳杆菌细菌的数量和肠杆菌细菌数量的对数值比值(B/E值)，显示糖尿病和抑郁症患病人群中的肠道乳杆菌和肠道双歧杆菌的数量显著地下降，B/E值显著地降低，肠杆菌科，肠球菌的数量明显增加[20]。由此可见将来在抑郁症的治疗中提高肠道有益菌群将会是未来治疗抑郁症的新趋势。更具体的机制还有待学者们进一步的研究。