临床药师参与一例肥胖患者抗菌药物剂量调整的药学服务

易燕桃

(广东省肇庆市第二人民医院临床药学科，广东肇庆 526060)

肥胖病理生理改变可引起药物代谢的各种变化，总体来说，表观分布容积改变与体重过度不直接相关，肥胖与非肥胖者患者的肝肾功能存在个体差异，从而导致清除率(clearance rate，CL)改变[1]。目前，肥胖患者在药物临床研究受试者纳入阶段多被剔除，所以药品说明书中的给药剂量是按总体重计算的。当肥胖患者使用抗菌药物时，为了达到理想的治疗效果，并且在不增加药物毒性的情况下，必须要考虑肥胖导致的复杂药动学变化。本文通过分析1例肥胖患者在治疗重症肺炎时的用药剂量调整，探讨临床药师如何运用药学知识为肥胖患者调整用药剂量，协助医师解决临床用药问题，为肥胖患者个体化治疗提供参考。现报道如下。

1 病例资料

患者，男性，49岁，体重125 kg。10余年前出现“睡眠打鼾”，偶有睡眠时憋醒，未经诊治。有高血压病史10余年，血压最高180/110 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，不规律服用硝苯地平、缬沙坦氢氯噻嗪、阿罗洛尔降压治疗，血压维持在110/80 mm Hg；有糖尿病病史3年余，服用二甲双胍、格列美脲降血糖，血糖控制情况不详。有脑干梗死恢复期3年余，左侧上下肢肌力稍减弱，生活尚可自理。有自身免疫性肝炎3年余，服用阿托伐他汀片(商品名 立普妥)降脂。本次因“咳嗽、咳痰、发热、气促2周余”，2017-11-03由外院转诊至广东省肇庆市第二人民医院呼吸内科。入院前2周余，患者无明显诱因出现阵发性连声咳嗽、咳痰，痰呈黄白色，量多，不易咳出，自觉低热，未测体温，稍活动后气喘不适，休息后可缓解，症状持续。11 d前患者出现发热，体温达39.0 ℃，伴畏冷、寒战，咳嗽、咳痰、气喘同前，并出现意识改变，表情呆滞，对答尚可，在外院就诊，考虑为重症肺炎，Ⅰ型呼吸衰竭，给予呼吸机辅助呼吸，先后给予莫西沙星、头孢哌酮钠舒巴坦钠、阿米卡星、替加环素抗感染，同时给予其他对症治疗，但症状未见好转，并出现血压下降，以“重症肺炎”转入本院。入院查体：T 39.2 ℃，P 127次/min，呼吸38次/min，血压119/67 mm Hg；白细胞计数(WBC) 24.75×109/L,中性粒细胞占比(N) 0.945,C反应蛋白(CRP)<5 mg/L,降钙素原(PCT) 0.12 ng/L,血肌酐154.2 μmol/L；神清，肥胖体型；双肺呼吸音稍低，双肺底可闻及少许湿啰音；心律齐，心音正常；双手意向性震颤，右侧为著，双下肢无浮肿。入院诊断为重症肺炎，Ⅰ型呼吸衰竭，失代偿性呼吸性酸中毒，鼾症，高血压病，2型糖尿病，脑梗死后遗症(脑干)，肾功能异常，双侧胸腔少量积液。

入院时患者气喘明显，血气分析提示Ⅰ型呼吸衰竭，结合影像学检查及实验室指标，考虑为“重症肺炎”，给予哌拉西林钠他唑巴坦钠4.5 g，q8 h与利奈唑胺600 mg，q12 h静滴，抗感染治疗。临床药师关注到肥胖患者应用抗菌药物的剂量问题，结合药动学知识并查阅资料，建议将哌拉西林钠他唑巴坦钠剂量调整为4.5 g，q6 h，利奈唑胺按原方案不变。调整方案后用药3 d，患者体温有所下降，波动在38.0 ℃～38.5 ℃，d 4～d 5患者的肺泡灌洗液痰涂片连续两次提示为G-菌(伴吞噬)，痰培养为鲍曼不动杆菌阳性，医师停用利奈唑胺，使用替加环素联合哌拉西林钠他唑巴坦钠进行治疗，药师建议替加环素可按首剂100 mg，维持量50 mg，q12 h进行抗感染治疗，剂量不用调整。调整治疗方案后，患者体温开始逐步下降，炎症指标下降，气喘好转，咳嗽少痰，未诉其他不适。患者入院后的重要临床信息及治疗时间轴见图1。

2 分析和讨论

体质量指数(body mass index，BMI)是目前国际常用衡量肥胖程度和健康状况的一项指标，不同国家评定肥胖的BMI有所不同。对于中国成年人，BMI≥28定义为肥胖[2]。根据该例患者的体重与身高，计算其BMI为40.28，达到肥胖的标准。由于药品说明书的给药剂量是参考非肥胖患者药动学研究及临床试验研究结果而确定的，因此当肥胖患者应用药物时可能会出现血药浓度偏小的问题。药师经过查阅相关文献及指南，并结合患者病情，针对该患者的抗感染方案给予了个体化治疗建议。

图1 患者住院期间的重要临床信息及治疗时间轴T：体温；WBC：白细胞计数；N：中性粒细胞占比；PCT：降钙素原；CRP：C反应蛋白

2.1 肥胖患者药动学参数的变化 肥胖患者与非肥胖患者在药动学是有差异的，肥胖除了不影响药物吸收外[3]，其所引起的病理生理改变会影响药物的分布、代谢与消除。(1)药物分布：肥胖患者脂肪含量高于正常人，亲脂性药物在脂肪组织及其他组织的亲和力更高，药物的组织浓度高于血药浓度；(2)药物代谢：大多数药物在肝脏代谢，肥胖会增加其清除率，运用瘦体重(lean body weight，LBW)计算消除率更准确[4]；(3)药物消除：虽然肥胖患者的肝肾清除率增加，但不与总体重(total body weigh，TBW)呈线性关系，以LBW作为清除率的预测更加准确[5]，所以在计算肥胖患者的肾脏清除率时应以LBW及Cockcroft-Gault公式[5]进行计算。结合本例患者资料，患者入院时血肌酐为154.20 μmol/L，按照LBW计算公式[男性LBW = (9270×TBW)/(6680+216×BMI)]、Cockcroft-Gault公式[CLCR=(140-年龄)×[IBW+C×(TBW-IBW)]/0.818×SCR]，计算得到LBW为75.48 kg，肾脏清除率CLCR=71.90 min/ml。

2.2 不同抗菌药物在肥胖患者的剂量推荐 根据已有的研究资料[1,6]，肥胖人群应用抗菌药物建议按体重计算剂量或推荐已知的特殊剂量。 按照不同药物的药动学特点，药物剂量可分为：(1)以实际体重即TBW计算给药剂量，如万古霉素；(2)以校正体重(adjusted body weigh,ABW)计算给药剂量，如亲水性药物氨基糖苷类；(3)已知特殊剂量：仅限目前研究资料所获取。若肥胖患者合并肾功能损害，上述剂量则需按肥胖患者肌酐清除率公式进行估算。

2.3 抗菌药物应如何进行个体化给药

2.3.1 哌拉西林钠他唑巴坦钠 哌拉西林钠他唑巴坦钠对于肥胖患者的使用剂量，仅限于目前所获取的数据[7]，即哌拉西林钠三唑巴坦4.5 g，q6 h为合适的给药剂量。d 1医嘱给予哌拉西林钠他唑巴坦钠4.5 g，q8 h静滴，临床药师提出，对于肾功能正常的成人常用剂量为4.5 g，q8 h，但可根据感染严重程度增加至4.5 g，q6 h，考虑到本例患者的肾功能正常，哌拉西林钠他唑巴坦钠调整至严重感染的最大剂量(4.5 g，q6 h)，也符合肥胖患者使用剂量的合适范围。所以，药师建议哌拉西林钠他唑巴坦钠剂量调整至4.5 g，q6 h。

2.3.2 利奈唑胺 本例医嘱应用利奈唑胺为600 mg，q12 h，ivgitt，针对肥胖患者是否需要调整剂量，临床药师查阅文献发现，Bhalodi等[8]调查20例成人肥胖患者(BMI：30～54.9 kg/m2)接受利奈唑胺治疗(600 mg，q12 h，ivgitt)的药动学参数，结果显示，利奈唑胺在正常组与肥胖组的药-时曲线下面积(AUC0～12 h)是相似的，表观分布容积与TBW、理想体重(IBW)、ABW以及LBW呈正相关，但与BMI无关。正常组和肥胖组的利奈唑胺使用剂量相似，推测对于肥胖患者不需要根据BMI调整剂量，推荐使用标准剂量。因此，医嘱可继续使用利奈唑胺600 mg，q12 h。

2.3.3 替加环素 调整治疗方案(哌拉西林钠他唑巴坦钠增加剂量，利奈唑胺剂量不变)后3 d，患者体温有所下降，此时患者的肺泡灌洗液痰涂片连续两次提示为G-菌(伴吞噬)，痰培养为鲍曼不动杆菌，药敏报告显示哌拉西林钠/他唑巴坦钠和庆大霉素敏感，头孢他定和亚胺培南耐药。药师与医师沟通调整方案时，医师认为选用替加环素的原因有：(1)患者院外已应用莫西沙星、头孢哌酮钠舒巴坦钠、阿米卡星等药物，现用药方案是有效的，患者体温有所下降，主要原因是哌拉西林钠他唑巴坦钠剂量增加所起到的作用，故不主张将哌拉西林钠他唑巴坦钠改成其他药物，且药敏结果提示本品是敏感的；(2)患者已应用多种抗菌药物，疗效欠佳，故选用替加环素继续联合哌拉西林钠他唑巴坦钠进行抗感染治疗。药师分析认为： (1)本院药敏结果按美国临床与实验室标准学会(CLSL)药敏标准进行检测，提示对哌拉西林钠他唑巴坦钠敏感，结合专家共识[9]，可根据药敏结果选择用药，故哌拉西林钠他唑巴坦钠应继续用药；(2)替加环素的选用除了医师考虑的因素外，还要考虑多重耐药菌混合感染的可能。

调整方案选用的替加环素在上述资料中没有推荐用药剂量，关于如何制定个体化给药方案，药师做了如下分析。(1)替加环素的药物分布：有研究表明[10]，替加环素在骨骼、肝、脾、肾和皮肤都有较好的分布，在肺中的AUC比血浆高出3～4倍。这是来自非肥胖患者的研究资料。对于肥胖人群，结合上述药动学参数变化，替加环素为亲脂性药物，其组织浓度应明显高于血药浓度。该患者是以重症肺炎住院的，痰培养为鲍曼不动杆菌，在正常剂量条件下患者肺部应能达到较高的组织浓度。(2)亲脂性药物的影响因素：替加环素为亲脂性药物，亲脂性药物的表观分布容积与TBW有关系。尤其对于脂肪过剩的患者来说，高脂性药物在脂肪沉积很小，则需要比用标准体重计算出的负荷剂量更大的剂量以快速达到有效血药浓度，可以按照TBW计算给药剂量[11]。现替加环素的说明书是以负荷剂量给首剂，再计算维持剂量。对于负荷剂量，肥胖患者不需要调整剂量[7]。所以，该患者替加环素负荷剂量仍然可以按100 mg给予首剂。对于维持剂量，鉴于说明书未按TBW进行剂量推算，故按TBW进行维持剂量调整是无法进行的。(3)替加环素的代谢与消除：有资料显示[12]，肥胖患者静脉应用替加环素的血清和尿液药动学和非肥胖患者是相似的，可认为替加环素的清除与TBW无密切相关性。患者的肌酐清除率(creatinine clearance,Ccr)为71.90 min/ml，替加环素不需要调整剂量。另一方面，该患者虽有自身免疫性肝炎，结合实验室指标，未达到Child-Pugh轻度或中度分级，轻中度肝功能损害患者应用替加环素不需要调整剂量。药师也通过查阅文献进一步论证上述分析，但文献数量太少，仅有2篇英文文献[13-14]，均认为替加环素通常不需要调整剂量。

3 小 结

根据以上分析，临床药师给予临床医师的用药建议如下：(1)患者虽然肌酐值升高，但肥胖患者肌酐清除率计算公式与非肥胖患者是不同的，所以通过计算，该患者肾功能正常；(2)患者虽然有自身免疫性肝炎，但未达到Child-Pugh轻度或中度分级标准；(3)通过查阅资料及分析，哌拉西林钠他唑巴坦钠可增加剂量至4.5 g，q6 h，利奈唑胺按原方案用药；(4)替加环素虽然是亲脂性药物，但肥胖患者不需要调整剂量，结合该患者的肝肾功能，也不需要调整剂量。

肥胖患者的给药剂量是一个复杂的问题，如何优化抗菌药物个体化给药方案、提高疗效，减少药品不良反应，是临床药师工作的主要内容。对于肥胖患者的用药剂量，可根据其生理学特点和药物的药动学/药效学(PK/PD)特性，通过合理的剂量校正，才能达到最佳治疗效果。但由于目前对肥胖患者用药研究仍不充分，相关文献资料较少，所以还需要进一步研究探讨。