新型抗菌药物头孢他啶/阿维巴坦的研究进展

许红霞，杨少辉，邢健昆

(山东省文登整骨医院，威海 264400)

头孢他啶/阿维巴坦(ceftazidime-avibactam)为阿斯利康制药有限公司研发，2015年2月获美国食品药品管理局(FDA) 批准，用于复杂性腹腔内感染(cIAI) (联合甲硝唑) 及复杂性尿路感染(cUTI) 的治疗；2016年6月被欧洲药品管理局(EMA)批准用于治疗复杂性腹腔炎(联合甲硝唑)、复杂性尿路感染(包括肾盂肾炎)和医院获得性肺炎(包括呼吸机相关性肺炎)等治疗方法有限的G-导致的感染。

阿维巴坦是新型非β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制药，可抑制A、C类和某些D类β-内酰胺酶[1]。阿维巴坦与β-内酰胺环有许多相似处：7位羰基结构与头孢中β-内酰胺环的羰基结构作用相似；6位的硫酸盐作用相当于头孢他啶4位取代基上的羧基；2位的氨甲酰基作用与头孢他啶的7位氨酰基侧链相似[2]。阿维巴坦通过非共价键与β-内酰胺酶结合区结合，对β-内酰胺酶丝氨酸残基进行酰化形成共价化合物发挥作用。阿维巴坦可重新环化恢复其活性，长效抑制β-内酰胺酶[3]。

以头孢他啶/阿维巴坦、ceftazidime-avibactam和antibacterials new等为关键词，在中国知网、PubMed、Sciencedirect、Embaes和Google等数据库及FDA、ClinicalTrials.gov和Astrazeneca Clinical Trials Website等网站对2013～2017年头孢他啶/阿维巴坦的相关研究文献、试验进展和信息发布等进行检索，对头孢他啶/阿维巴坦的最新研究进展进行归纳和总结，以期为其临床应用提供参考。

1 临床试验研究

头孢他啶/阿维巴坦的临床试验研究可分为大型临床试验研究(登记于Clinical Trials.gov)和其他各类小型的临床研究等。

1.1阿斯利康大型临床试验

1.1.1RECLAIM大型临床试验(临床试验登记号为：NCT01499290和NCT01500239) RECLAIM 试验是对头孢他啶/阿维巴坦+甲硝唑、美罗培南治疗复杂性腹腔感染患者的治疗效果及安全性进行评价的Ⅲ期临床试验[4]。试验结果显示，头孢他啶/阿维巴坦+甲硝唑同美罗培南相比，临床治愈率具有非劣效性：在微生物学改良意图治疗(mMITT)人群中，临床治愈率分别为81.6%和85.1%(组间差异-3.5%，95%CI为-8.64～1.58)；在改良意图治疗(MITT)人群中，分别为82.5%和84.9% (组间差异-2.4%，95%CI为-6.90～2.10)；在临床可评估(CE)人群中，分别为91.7%和92.5% (组间差异-0.8%，95%CI为-4.61～2.89)。头孢他啶/阿维巴坦对头孢他啶敏感及头孢他啶耐药菌株呈相似抗菌活性，但肾功能中度受损患者药品响应趋势更倾向于美罗培南，这可能是在肾功能不全的患者中头孢他啶/阿维巴坦的用量减少常用量的1/3所致；另一个原因可能为最开始给药的48～72 h，有些患者肾功能明显改善导致药品清除快而相对药量不足。二组间的不良反应情况相似。

1.1.2RECAPTURE大型临床试验(临床试验登记号分别为：NCT01595438和NCT01599806) RECAPTUR是比较头孢他啶/阿维巴坦与多尼培南治疗复杂性尿路感染(包括急性肾盂肾炎)的疗效及安全性的Ⅲ期临床试验[5]。在下列FDA的复合主要终点中，头孢他啶/阿维巴坦同多尼培南比较显示非劣效性：(1)在治疗第5天时头孢他啶/阿维巴坦和多尼培南的症状消失率分别为70.2%和66.2%，(组间差别4.0%，95%CI为-2.39%～10.42%)。(2)治疗21～25 d，头孢他啶/阿维巴坦组和多尼培南组的微生物消除率分别为71.2%和 64.5%，(组间差别6.7%，95%CI为0.30%～13.12%)。试验中19.6%的菌株对头孢他啶耐药，在耐头孢他啶菌株中，头孢他啶/阿维巴坦组、多尼培南组总体治疗效果相近，但对单类菌株二者有差别：头孢他啶/阿维巴坦组对大肠杆菌和肺炎克雷伯菌的临床治愈更高；而多尼培南则对阴沟肠杆菌和铜绿假单胞菌疗效更佳。头孢他啶/阿维巴坦和多尼培南的不良反应发生率分别为36.2%和31.0%，多为轻中度，但头孢他啶/阿维巴坦组发生3例难辨梭状芽孢杆菌相关不良反应，而多尼培南组未见报道。

1.1.3临床试验登记号：NCT01644643 NCT01644643是研究头孢他啶/阿维巴坦、美罗培南组对多重耐药G-菌导致复杂尿路感染或复杂腹腔感染的治疗效果的Ⅲ期临床试验[6]。在复杂性尿路感染中，头孢他啶/阿维巴坦和美罗培南的临床治愈率分别为92%和94%。在复杂腹腔感染中，头孢他啶/阿维巴坦和美罗培南的临床治愈率分别为80%和55%。复杂性尿路感染及复杂性腹腔感染合并分析：在mMITT人群中，头孢他啶/阿维巴坦和美罗培南在治疗7～10 d时的总治愈率均为91%。在复杂性尿路感染(或合并肾盂肾炎)中，头孢他啶/阿维巴坦具有更高的有利微生物响应率。头孢他啶/阿维巴坦和美罗培南对大肠杆菌有利微生物响应率分别为88%和67%；其对肺炎克雷伯菌有利微生物响应率分别为84%和66%。值得注意的是，药敏试验中对头孢他啶/阿维巴坦耐药的8例铜绿假单胞菌株，在临床实际应用头孢他啶/阿维巴坦治疗时，对其有临床活性。头孢他啶/阿维巴坦和美罗培南不良反应发生率分别为31%和39%，多为轻中度，胃肠道不良反应在头孢他啶/阿维巴坦和美罗培南的使用中均最为常见。

1.1.4临床试验登记号：NCT01726023 NCT01726023是评估头孢他啶/阿维巴坦+甲硝唑、美罗培南在亚洲国家地区治疗复杂性腹腔炎患者中的疗效及安全性的Ⅲ期临床试验[7]。试验结果显示，在临床评估人群治疗28～35 d时，头孢他啶/阿维巴坦和美罗培南的临床治愈率分别为93.8%和94.0% (组间差异-0.2，95%CI为-5.53～4.97)，头孢他啶/阿维巴坦+甲硝唑同美罗培南相比疗效显示非劣效性。头孢他啶/阿维巴坦+甲硝唑对头孢他啶耐药和头孢他啶敏感的患者临床治愈率相当，分别为95.7%和92.1%，且4株对美罗培南耐药的菌株，均对头孢他啶/阿维巴坦+甲硝唑敏感。该研究显示，在亚洲地区复杂性腹腔感染患者中，头孢他啶/阿维巴坦的有效性、安全性与之前报道的亚洲地区之外的患者评估结果一致。

1.1.5临床试验登记号：NCT01808092 NCT01808092用于评估头孢他啶/阿维巴坦和美罗培南治疗肺炎包括呼吸机相关性肺炎有效性[8]。初步数据证实：头孢他啶/阿维巴坦同美罗培南相比，治疗21～25 d时临床治愈率显示非劣效性，且2组在治疗28 d时的总死亡率也相近。这一临床结论被用于欧洲药品管理局新的适应证，批准可用于医院获得性肺炎，包括呼吸机相关性肺炎的治疗。

1.1.6临床试验登记号：NCT01430910/NCT01534247 NCT01430910试验是评估头孢他啶/阿维巴坦药动学及头孢他啶、阿维巴坦间药物相互作用的Ⅰ期临床试验。NCT01534247试验是评估头孢他啶/阿维巴坦与甲硝唑之间药物相互作用的Ⅰ期临床试验[9]。试验结果显示,头孢他啶和阿维巴坦多次给药后无积累；在整个给药期间头孢他啶与阿维巴坦均可维持充足的血药浓度。头孢他啶与阿维巴坦或头孢他啶/阿维巴坦与甲硝唑单独无论单独给药或联合用药，其平均浓度-时间特点均相近，且头孢他啶与阿维巴坦间、或头孢他啶/阿维巴坦与甲硝唑间不存在药物间的相互作用。

1.1.7临床试验登记号：NCT01893346 NCT01893346是研究小儿应用头孢他啶/阿维巴坦的药动学、安全性及耐受性的Ⅰ期临床试验[10]。患儿被分成4种年龄梯队：1组≥12～<1岁；2组≥6～<12岁；3组≥2～<6岁；4组≥3个月～<2岁。对于血液样本少的3和4组，峰浓度是唯一的测定参数。结果显示，头孢他啶和阿维巴坦在所有组中的平均血药浓度-时间曲线、峰浓度、药时曲线下面积值均相近，并与之前在成年人群中观察到的结果有高度相似性。1和2组无不良反应报告；3和4组中分别有4和2例患儿发生药物不良反应。4组1例14个月男性患儿在静注头孢他啶/阿维巴坦1 h后出现窦性心动过速，持续12 h。

1.1.8临床试验登记号：NCT01920399 NCT01920399是评估头孢他啶/阿维巴坦在中国人群中的安全性、耐受性及药动学Ⅰ期临床试验[11]。健康受试者第1天和第9天给予单剂量头孢他啶/阿维巴坦，第2～8天每8 h给予多次剂量。试验结果显示，阿维巴坦的达峰时间为第1天和第9天的静脉注射后2 h。在第1天给药24 h后，60%的阿维巴坦受试者和90%的头孢他啶受试者血药浓度仍可测出；第9天时这一比例分别为75%和100%。多次给药后阿维巴坦、头孢他啶无累积性。与之前西方患者试验结果相比，中国患者不需要调整头孢他啶/阿维巴坦的用量[9]。

1.1.9其他试验研究 临床试验登记号NCT02475733是用于评估头孢他啶/阿维巴坦+甲硝唑和美罗培南在3个月～18岁的患有复杂性腹膜炎患儿中的安全性、耐受性、药动学及作用效果的的Ⅱ期临床试验[12]。

临床试验登记号NCT02497781是用于评估头孢他啶/阿维巴坦和头孢吡肟在3个月～18岁的患有复杂性尿路感染患儿中的安全性、耐受性、药动学及作用效果的Ⅱ期临床试验[13]。

临床试验登记号NCT03243864试验为确定急性或慢性肾功能不全需要连续静脉血液透析的患者，应用头孢他啶/阿维巴坦抗感染时血液和透析液中药品浓度，评估头孢他啶/阿维巴坦在连续静脉血液透析的患者中的药动学及确定可达到药效的处方剂量[14]。

1.2其他单个临床试验

1.2.1King M等的研究 对美国9所医疗中心应用头孢他啶/阿维巴坦治疗的耐碳青霉烯类肠杆菌(CRE)感染的患者进行多中心、回顾性分析[15]。试验结果显示，对头孢他啶/阿维巴坦敏感的患者有51%达到微生物治愈，63%达到临床治愈。对头孢他啶/阿维巴坦不敏感的患者约有40%，其中有54%达到微生物治愈，67%达到临床治愈。在耐碳青霉烯类肠杆菌引发的严重疾病中，头孢他啶/阿维巴坦可作为合适的选择。

1.2.2Castón J J等的研究 纳入31名血液病患者，评估头孢他啶/阿维巴坦对产碳青霉烯酶肠杆菌细菌的临床特征、治疗及结果[16]。应用头孢他啶/阿维巴坦治疗组的患者比对照组在14 d的起始治疗中具有更高的临床治愈率，分别为85.7%和34.8%。

1.2.3Shields R K等的研究 纳入37位碳青霉烯类耐药肠杆菌株感染患者，应用头孢他啶/阿维巴坦治疗30 d临床治愈率为59%[17]。但在临床治愈的患者中，有23%在90 d内发生碳青霉烯类耐药肠杆菌感染复发。头孢他啶/阿维巴坦治疗后平均15 d开始产生耐药。应用头孢他啶/阿维巴坦治疗10%产生急性肾功能损伤，而应用碳青霉烯类联合多粘菌素或氨基糖苷类治疗30%产生急性肾功能损伤。

1.2.4Krapp F等的研究 6位碳青霉烯类耐药肠杆菌感染患者应用头孢他啶/阿维巴坦，5位患者治愈[18]。但2位患者在完成头孢他啶/阿维巴坦治疗的3周内，由同一碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯菌株复发感染。另外一位患者虽然药敏试验对碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌株敏感，但临床治疗失败。

2 国际优化耐药监控网络 (INFORM)体外试验

国际39个国家176个医疗中心参与国际优化耐药监控网络项目，对全球抗菌药物应用耐药情况进行监控、分析和总结。

2.1G-菌株样本分析 Sader H S等[19]评估了头孢他啶/阿维巴坦对美国52所医院癌症患者引发感染的623份G-菌株样本的抗菌活性。头孢他啶/阿维巴坦对肠杆菌和多重耐药(MDR)的敏感性均为100%；美罗培南对99.6%肠杆菌敏感，对MDR的敏感性为93.3%。头孢他啶/阿维巴坦对铜绿假单胞菌的敏感性为96.6%，而美罗培南为79.5%。在多重耐药、泛耐药(XDR)铜绿假单胞菌中，头孢他啶/阿维巴坦对其的敏感性分别为75.0 %和70.0%；而这些菌株对美罗培南不敏感。

2.2肠杆菌样本分析 Karlowsky J A等[20]评估，从患有腹腔炎、尿路感染、皮肤及软组织感染、下呼吸道感染、血流感染患者中收集到的34 062株肠杆菌，体外抗头孢他啶/阿维巴坦的活性。99.5%的肠杆菌对头孢他啶/阿维巴坦敏感。头孢他啶/阿维巴坦对产ESBL的敏感率为99.9%；对质粒介导的产AmpC的敏感率为100%；对大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌及奇异变形杆菌中同时产ESBL、AmpC的敏感率为100%。

2.3铜绿假单胞菌株的分析 Nichols W W等[21]评估了头孢他啶/阿维巴坦对7 062株铜绿假单胞菌株的抗菌活性。大部分菌株对头孢他啶/阿维巴坦敏感，敏感程度为88.7%～93.2%；对头孢他啶、美罗培南和哌拉西林/他唑巴坦的敏感区间分别为71.5%～80.8%,64.9%～77.4%和62.3%～71.3%。对头孢他啶耐药但对头孢他啶/阿维巴坦敏感的菌株敏感率下降至56.8%～68.9%，但对美罗培南敏感率下降更大，仅为26.5%～43.9%。

2.4克雷伯菌株的分析 Hackel M等[22]评估了头孢他啶/阿维巴坦对10 998株克雷伯菌株(其中2 821株为MDR菌株)的抗菌活性。在这些MDR菌株中，99.4%为产ESBL，27.4%对美罗培南耐药。实验结果显示，头孢他啶/阿维巴坦对MDR(包括ESBL阳性、产碳青霉烯酶菌株的MDR)抗菌活性高。

3 结论

头孢他啶/阿维巴坦治疗复杂性尿路感染以复杂性腹腔内感染以及医院获得性肺炎等疗效不劣于美罗培南和多尼培南等碳青霉烯类药物；在小儿患者或亚洲等其他地区的患者药动学特点与之前在成人或亚洲地区之外的研究结论相近；对头孢他啶耐药的感染患者，头孢他啶/阿维巴坦同碳青霉烯类治疗效果相当；对碳青霉烯类耐药的感染患者，头孢他啶/阿维巴坦治愈率高，但有的试验研究显示有复发的比例。在体外试验中，对耐药的各类菌株，特别产ESBLs、AmpC和CRE的大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌株等，头孢他啶/阿维巴坦的抗菌活性优于美罗培南等碳青霉烯类药物。

总之，头孢他啶/阿维巴坦为G-感染、尤其是对耐药G-导致的感染，如ESBLs、AmpC和碳青霉烯类耐药导致的多重耐药和泛耐药的治疗带来了新的突破，为合理应用头孢他啶/阿维巴坦、进一步深入其临床研究提供依据。