53岁肝型Wilsion病1例

魏敏 卢利霞 郑英 于晓辉

作者单位：730050 甘肃兰州 中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院消化内科

患者女，53岁，因“右上腹胀痛6个月，加重伴乏力20 d”入院，查体：皮肤巩膜中度黄染，腹部膨隆，全腹部压痛及反跳痛阳性，脾脏肋下2指，质地中等，无触痛，移动性浊音(+)。否认既往肝炎病史、特殊药物应用史及烟酒嗜好等。入院后完善相关实验室检查提示：Hb 84 g/L、PLT 37×109/L、APTT 50.7、PTA 22.3%、AST 108 IU/L、ALT 59 IU/L、ALP 84 IU/L、GGT 158 IU/L、TBil 135.1 μmol/L、 DBil 79.3 μmol/L、Alb 25.3 g/L、血清铜蓝蛋171.00 mg/L、24 h尿铜μg/24 h、Coomb’s实验阴性，肝炎系列、抗肝抗体及自抗基本组合均阴性。胸部B超示：右侧大量胸水；腹部B超示：肝硬化，脾大，大量腹水(左、右腹、盆腔分别5.7 cm、5.3 cm、11.6 cm)；头颅MRI检查未见明显神经系统病变；裂隙灯检查见Kayser Fleischer环(见图1)；基因检测提示患者存在P型铜转运ATP酶(ATP7B)的基因突变，且为外显子14 c.3155C>T(p.Pro1052Leu)和外显子8 c.2267C>T(p.Ala756Val)的杂合变异。综上，初步诊断为：1.Wilsion病；2.肝硬化失代偿期(Child-Pugh分级C级)自发性腹膜炎；3.慢加急性肝功能衰竭， 给予保肝、退黄、利尿、补充白蛋白、抗感染，免疫调节，间断输注血浆及胸腹水引流等对症治疗，3周后复查相关指标均好转，给予二巯丙磺钠静脉滴注驱铜治疗，第4天患者出现意识淡漠、睡眠障碍等表现，复查肝功能及凝血功能提示：Hb: 82 g/L, PLT: 48×109/L, TBil:227 μmol/L, DBil:159.00 μmol/L, APTT：74.5 s, PTA：23.1%, FIB：0.39 g/L, 结合患者病情及进行性恶化肝功能、凝血功能，II期肝性脑病，逐渐出现的肾脏和呼吸衰竭，同时由于二巯丙磺钠药物驱铜应答不佳，故在第1疗程后停用，拟进一步行血浆置换联合血浆吸附治疗，以期改善肝功能，争取行肝移植，与患者家属沟通后，患者家属决定终止治疗，并于2019-07-19自动出院。最后诊断为：1.Wilsion病；2.肝硬化失代偿期(Child-Pugh分级C级)，2.1自发性腹膜炎，2.2肝性脑病；3.多器官功能不全，3.1慢加急性肝功能衰竭，3.2慢性肾功能衰竭；3.3 I型呼吸功能衰竭。

讨论Wilson病(Wilson disease；WD),又称肝豆状核变性，是一种常染色体隐性遗传的铜超载性疾病，其发病机制是由于编码铜跨膜转运蛋白的基因ATP7B 发生突变，使患者体内铜从胆道排泄及与铜蓝蛋白结合发生障碍，铜在肝脏内蓄积，造成一系列肝脏损伤，当肝脏储铜超负荷时，铜就会以“游离铜”形式被运送到血液，并沉积在脑、肾脏和角膜等器官组织中，产生肝外铜毒性。临床上最常见的是肝损伤，其次是神经系统损伤或精神异常[1]。

WD的发病年龄通常为5～35岁，儿童和青少年为主要发病人群，且初次发病多表现为肝脏疾病[2-,3,4]，神经系统症状出现较晚，通常在30岁以后[5-6]。本例患者53岁起病，失代偿期肝硬化和肝功能衰竭为突出表现，而无明显神经、精神系统症状及相关影像学异常。国际指南推荐，对不明原因肝损的患者需进行WD筛查的年龄一般为5～40岁，但年龄本身不应作为排除WD诊断的依据,如本例患者。因此，临床上对于不明原因的肝功能异常的幼儿或者中老年患者应一并进行WD的排查。血清铜蓝蛋白、角膜K-F环、24h尿铜、肝穿刺活检及基因检测是目前诊断WD的主要指标，与此同时，再参照莱比锡评分表(≥4分诊断成立)，更能提高WD诊断的准确性。本例患者的最终莱比锡评分为10分，WD诊断明确。

WD一经诊断，则需终身治疗。治疗药物主要分为两类: 一类为金属螯合剂，主要通过促进体内铜离子排泄，减少铜在肝脏、脑组织、眼等器官沉积，如青霉胺、曲恩汀、二巯丙磺酸钠( DMPS) 等；另一类药物为驱铜剂，主要是抑制肠道对外源性铜吸收，如锌剂、四硫代钼酸铵等。欧洲肝病研究协会(EASL，2012)[2]、美国肝病研究协会(AASLD，2008)[6]以及印度国家肝脏研究协会(INASL，2019)[7]三大机构颁布的WD指南指出，对于失代偿期肝病的WD患者(严重低蛋白血症、凝血功能障碍、腹水，无肝性脑病)推荐使用螯合剂(D-青霉胺或曲恩汀)联合锌剂，具体给药方法分为4次给药，每次给药间隔通常为5～6 h，以避免螯合剂与锌结合，降低疗效，即第1次和第3次口服锌(50 mg，儿童为25 mg)，第2次和第4次口服曲恩汀(500 mg，儿童为10 mg/kg)，反应良好的患者可以在强化诱导治疗3～6个月后，过渡到D-青霉胺、曲恩汀或锌剂单药维持，对于强化诱导治疗无反应或急性肝功能衰竭患者建议肝移植。为了帮助确定哪些急性肝功能衰竭患者没有肝移植将无法存活，Nazer等[8]制定了预后评分系统，评分≥7分的WD患者只有通过肝移植，才能延长生存时间。目前，该评分系统已经修订出了针对急性肝衰竭的儿童[9]和成人[10]版，均具有良好的预测价值，但目前并未在临床上常规开展。此外，人工肝支持系统(包括血浆置换、连续性血浆滤过吸附、分子吸附再循环系统等)作为肝移植的过渡治疗，可以明显改善内部环境及肝功能[11]。分析总结本例患者，在明确诊断后应首先考虑肝移植，但在该患者的初始治疗中，考虑到患者极差的肝脏合成功能及溶血现象，选择了先对症支持，后续待肝功能好转后又选择了二巯丙磺钠单药驱铜，整个治疗过程中未能准确把握药物及人工肝干预的最佳时机，病情进行性发展，患者家属对于治疗丧失信心。

综上，随着现代诊断技术及临床医师疾病认识的提升，WD的诊断已不再困扰，但对于肝型WD的治疗，目前肝移植仍为最根本的解决方案，螯合剂联合锌剂的药物治疗虽在临床治疗中有一定效果，但缺乏高质量的循证医学证据。人工肝支持也能有效改善肝功能，降低出血风险，但目前更多还是作为肝移植前的过渡治疗。因此，对于WD的治疗，还有很长的一段探索期。