Citrin缺陷病6例临床特征及基因型特点

王彩红 卓志强 黄冰清 唐文涛 谢新宝

Citrin缺陷病是由于SLC25A13基因突变而导致的常染色体隐性遗传病。SLC25A13基因突变可导致其编码的Citrin蛋白缺乏或功能缺陷，造成机体生化代谢紊乱，进而出现一系列临床表现和实验室检查异常[1-3]。Citrin缺陷病临床表现多样，依形成年龄分为3种表型，一是Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症，二是成人起病的Ⅱ型瓜氨酸血症，三是Citrin缺陷导致的生长发育落后和血脂异常[4-7]。现对6例Citrin缺陷病患儿的临床表现、生化指标、基因突变情况进行分析。

资料与方法

一、一般资料

2018年1月至2019年12月在厦门市儿童医院确诊、治疗并随访的Citrin缺陷病患儿6例，其中男3例，女3例，例1～5患儿主要因黄疸消退延迟就诊，伴生长发育缓慢,出生体质量为2.5～3.3 kg,初诊年龄为1 m 7 d至4 m,平均就诊年龄为81 d。例2及例4伴喂养困难，例3及例5伴纳差。例6因发现总胆汁酸升高7年余就诊，其婴儿时期黄疸消退延迟，当地医院考虑母乳性黄疸并住院治疗2次，约5～6个月时黄疸消退(具体用药及检查结果不详)；既往晨起晕厥2次，就诊当地医院完善检查均示低血糖引起的晕厥，患儿平素无其他不适，喜食海鲜、蛋、肉等高蛋白和高脂肪食物，不喜欢米饭、面条及糖果等。本次就诊年龄为7岁5个月，身高118 cm，体重21.5 kg。

二、方法

(一)常规实验室检查 检测所有患儿肝功能、血糖、血乳酸、血脂、血氨等指标，胆汁淤积患儿行甲胎蛋白、凝血4项、HBV标志物、TORCH、血尿巨细胞病毒DNA检测及腹部肝胆脾彩超等。

(二)血串联质谱分析 用干血滤纸片法收集患儿新鲜尿液5～10 mL于专用采尿滤纸上晾干进行尿气相色谱质谱分析，以上标本送福州金域医学检验中心分析。

(三)在获得患儿父母知情同意后,抽取患儿及其父母外周静脉血(EDTA抗凝)各2 mL用于提取DNA，以上标本送北京迈基诺基因科技有限责任公司进行全外显子组捕获和测序。

结 果

一、临床生化检查结果

见表1。例1～5患儿血总胆红素和结合胆红素升高，AST升高明显，AST>ALT，谷氨酰转肽酶明显升高及总胆汁酸升高，均伴不同程度的贫血和低血糖，血乳酸升高，甲胎蛋白明显升高；其中4例(例2、3、4、5)总蛋白降低，3例(例2、4、5)白蛋白降低，2例(例1、3)三酰甘油升高，3例(例1、2、5)凝血酶原时间延长。

二、SLC25A13基因突变情况

5例(例1、2、3、4、5)血串联质谱提示瓜氨酸升高或显著升高，伴酪氨酸，精氨酸、蛋氨酸、苏氨酸升高。5例(例1、2、3、4、5)尿质谱示4-羟基苯乳酸增高，伴有4-羟基苯丙酸、4-羟基苯乙酸升高；例6患儿总蛋白、白蛋白及血脂均在正常范围，血质谱提示亮氨酸及缬氨酸增高，尿质谱提示3-羟基丁酸及3-羟基异丁酸增高。5例NICCD患儿行肝胆胰B超检查，3例(例2、3、4)发现肝弥散性增大，2例(例1、5)发现有胆囊不充盈。6例患儿均行全外基因检测,分析发现5种SLC25A13基因致病突变，2例(例1、2)为c.852-855del/c.615+5G>A。例6全外显子检测到SLC25A13和SLC10A1[c.800C>T(p.S267F)纯合突变)]基因突变，提示Citrin缺陷病和钠牛磺胆酸共转运多肽(NTCP )缺陷病。6例患儿SLC25A13基因突变分析见表2。

三、治疗及转归

例1～5患儿治疗包括饮食指导(停用母乳，予无乳糖强化中链脂肪酸奶粉特殊配方奶喂养，并频繁喂养)，口服熊去氧胆酸，补充脂溶性维生素( 包括维生素 A、D、E、K) 等治疗，1例(例5)输注冷沉淀治疗1次，治疗1～2个月后黄疸消退、转氨酶恢复正常。例6给予饮食治疗，提供他喜欢吃的而限制他不喜欢摄入的食物，现随访其身高、体重及生化指标基本正常。

讨 论

Citrin缺陷病1999年在日本首先报道，该病呈世界性的分布，认为是一种泛种族疾病，但以东亚地区多见[1-5]。引起Citrin缺陷的SLC25A13基因突变携带率在日本为1/65,在我国携带率为1/63[8]。因此Citrin缺陷病在我国是相对比较常见的遗传性疾病。

表1 6例Citrin缺陷病患儿的临床资料

表2 6例Citrin缺陷病患儿血尿串联质谱及SLC25A13基因突变

Citrin缺陷病在新生儿或婴儿时可表现为胆汁淤积症，伴有肝肿大和肝脏脂肪变性以及由于代谢异常所引起的多种生化指标异常，包括氨基酸血症(瓜氨酸、酪氨酸、苏氨酸、精氨酸和蛋氨酸升高)、脂肪肝、半乳糖血症、低血糖、凝血功能紊乱和高AFP[9]。本研究中例1～5 TBil、DBil、GGT、TBA均明显升高，DBil/TBil比值大于20% ，呈现出典型的新生儿胆汁淤积症临床表现，患儿的AST均高于ALT，AFP均明显升高。血串联质谱均示高瓜氨酸血症，部分伴酪氨酸、精氨酸、蛋氨酸、苏氨酸升高。尿质谱示4-羟基苯乳酸增高，伴有4-羟基苯丙酸、4-羟基苯乙酸升高，与文献报道相符[10,11]。因此临床伴低血糖，高瓜氨酸血症，AFP升高，转氨酶以 AST升高为主、凝血功能异常的婴儿胆汁淤积患儿，需警惕Citrin缺陷病。

文献报道，NICCD患儿的治疗包括予无乳糖富含中链脂肪酸配方奶喂养，熊去氧胆酸利胆，补充脂溶性维生素等，大部分患儿预后良好，仅少部分患儿可发展为肝硬化、肝衰竭、肝细胞癌，部分需肝移植治疗，严重者可致死亡[12-15]。就诊晚、感染、未接受无乳糖或富含中链甘油三酸酯的配方奶粉、血氨和酪氨酸水平升高、瓜氨酸水平降低及谷氨酰转移酶、总胆固醇减低、血小板计数降低均为死亡相关危险因素[16]。本研究中5例患儿应用无乳糖强化中链脂肪酸奶粉喂养，熊去氧胆酸利胆，补充脂溶性维生素输注白蛋白纠正低蛋白血症等治疗，治疗1～2个月后黄疸消退、转氨酶恢复正常，随访5例患儿身高、体质量均在正常范围。

研究发现，NTCP基因SLC10A1缺陷在我国并不少见，婴儿期可有暂时性胆汁淤积，儿童期表现高胆汁酸血症[17]。本研究中例6婴儿期可疑胆汁淤积，儿童期就诊时血总胆汁酸高，有高脂、高蛋白饮食偏好，家系全外显子检测到支持SLC25A13缺陷病合并NTCP基因缺陷病。该例患儿也提示临床医师对于肝功能异常有高蛋白、高脂肪特殊饮食偏好的患儿应警惕Citrin缺陷病可能。

我国SLC25A13基因4种高频突变：c.851_854del、c.1638_1660dup、IVS6+5G>A和IVS16ins3kb，上述4种常见突变主要为南方人群，累计占所发现突变的85.32%[8]。本研究中发现5种SLC25A13基因型，2例c.852-855del/c.615+5G>A(复合杂合)，1例c.852-855del TATG(p.M285PfsTer2)(纯合)，1例c.852-855del/c.1660-166linsGA(复合杂合)，1例c.1638-1660dup23/c.615+5G>A(复合杂合)，1例c.852-855del/c.1048G>A(复合杂合)，高频突变仍为c.852-855del。有文献报道，c.851 854del4/c.851 854del4南方频率高，IVS16ins3kb /IVS11+1G>A 在北方的频率高[8，11]。因本研究样本量较少，分析Citrin缺陷病患儿基因型存在局限性，有待进一步研究。

本组6例Citrin缺陷病患儿，大多表现为新生儿期的胆汁淤积，1例婴儿期可疑胆汁淤积，儿童期有低血糖表现，血尿串联质谱有助于诊断，精准诊断依赖基因检测。早期精准管理患儿，大部分患儿预后较好。