良性复发性肝内胆汁淤积症伴干咳1例

王少博 张扬 徐睿 扈晓宇

作者单位：610075 四川 成都中医药大学(王少博，徐睿)；成都中医药大学附属医院(张扬，扈晓宇)

患者男性，26岁，未婚，因“反复肤、目黄染伴瘙痒13年，再发1月”于2019年8月27日就诊于我院感染性疾病科。

2006年患者无明显诱因出现皮肤瘙痒，肤、目黄染，遂至当地医院予以“保肝、退黄、止痒”等对症治疗后症状好转出院。此后因皮肤瘙痒、肤目黄染症状反复，每年住院一次。病因未明。

2019年7月患者再次出现皮肤发黄、瘙痒难忍，“退黄止痒”对症治疗1月后未见缓解，遂至我院住院治疗。入院症见：皮肤黄染，瘙痒明显，夜不能寐，稍感乏力，大便色白，小便浓茶色。患者既往有5年的干咳病史，呈发作性，于当地医院行胸部CT、喉镜等检查无异常，发作时常规止咳药物无效，常持续几天至十几天后自行缓解。否认高血压等其他慢性病史，否认病毒性肝炎、结核等传染病史，否认哮喘等过敏病史，否认肝胆系统手术及外伤史，否认吸烟、饮酒史，其兄及父母未出现过类似症状。入院后查体：一般生命体征平稳，意识清楚，皮肤及双侧巩膜重度黄染，未见肝掌及蜘蛛痣，口咽部查体无异常，心肺查体未见异常，腹部平坦，多处新鲜及陈旧抓痕、脱屑，未见腹壁静脉显露，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未触及，移动性浊音阴性，双下肢不肿，四肢可见明显抓痕，脱屑。神经系统体征阴性。近2月无明显体质量下降。入院后肝功能：总胆红素(TBil)333.2 μmol/L、直接胆红素(DBil)238.3 μmol/L、间接胆红素(IBil)94.9 μmol/L、总胆汁酸(BA)>85 μmol/L、丙氨酸氨基转移酶(ALT)18 U/L、门冬氨酸氨基转移酶(AST)29 U/L、碱性磷酸酶(ALP)421 U/L、谷氨酰基转移酶(GGT)26 U/L。尿常规：尿胆原(+)，自身免疫抗体谱：抗核抗体(+)，血常规+C反应蛋白、降钙素原、DIC、感染标志物、肿瘤标志物等均未见异常。影像学检查腹部CT、MRCP等提示无胆道系统病变和肝外胆管梗阻的表现。入院诊断：肝内胆汁淤积症。治疗上先后予以熊去氧胆酸、利福平、苯巴比妥、考来烯胺、阿片拮抗剂退黄止痒治疗。

经治疗患者黄染及瘙痒症状未见缓解，与患者沟通后予以肝脏穿刺活检及基因检测进一步明确病因。2019年9月11日肝脏穿刺活检：大部分区域肝小叶结构清楚，弥漫性肝细胞轻度肿胀，部分肝细胞轻度疏松肿胀(水肿变性)，部分肝细胞胞浆内见棕色色素，弥漫性毛细胆管扩张，其内见黄绿色淤积胆汁，见少量肝细胞点状坏死灶，伴淋巴细胞、单核细胞浸润；汇管区纤维组织中度增生，以胶原纤维增生为主，有处增生纤维组织纤维组织向肝小叶间、肝小叶内延伸，有处完整包绕肝小叶，可见假小叶形成。汇管区小胆管内未见胆栓，汇管区少量淋巴细胞、单核细胞浸润。诊断意见：活动性胆汁淤积性肝炎，有肝硬化形成倾向(G3S3-4)(图1、2)。

基因检测报告：ATP8B1基因c.568 G>T、c.1805G>A错义杂合突变。

图1 肝穿刺病理检查结果(染色：HE 10×40)

图2 肝穿刺病理检查结果(染色：Masson 10×40)

基于Luketic和Shiffman[1]提出的诊断标准，结合基因突变检测结果[2]，修正诊断：良性复发性肝内胆汁淤积症。

但值得注意的是患者住院期间(2019-09-04)出现了明显的干咳症状，自诉与既往干咳症状相似，予以查血常规+C反应蛋白、降钙素原、胸部X线、肺功能及胸部CT检查均无异常。先后予以盐酸美敏伪麻及盐酸右美沙芬镇咳，阿奇霉素抗感染等治疗。

2019年9月13日患者干咳症状未见缓解，黄疸症状加重，胃镜、24小时食管pH检测、过敏原检测及查血常规无异常。结合患者用药史及既往病史，我们不考虑药物、过敏及胃食管反流等引起干咳的可能。请呼吸专科及耳鼻喉专科医师检查及会诊后排除呼吸系统及耳鼻咽喉部位引起干咳的可能。遂暂停镇咳及抗感染药物。

2019年9月26日患者黄疸症状较前稍好转，咳嗽症状逐渐缓解，2周后症状好转出院。这种现象引起我们的注意，因此我们应用咳嗽症状积分表(Cough Symptom Score，CSS)(表1)及视觉模拟评分(VAS)对患者的咳嗽程度进行回顾性评估[3]，重新全面评估患者病情并进行跟踪评估。统计结果如下：

表1 咳嗽症状积分表(Cough Symptom Score，CSS)

具有代表性的100毫米视觉模拟量表(VAS)，用于测量受试者自我报告的咳嗽严重程度。指示受试者在线上画一个X，表示他或她的咳嗽在过去一周或之前确定的参考时间段内的严重程度。X交叉线的交点应用作VAS值。

图3 时间咳嗽症状/视觉模拟评分图

表2 入院后肝功能变化及咳嗽评分

1)为患者出院后随访统计数据

TBil正常范围：5.1～28.0 μmol/L、DBil正常范围：0～10 μmol/L、BA正常范围：0～10 μmol/L、ALP正常范围：45～125 U/L、GGT正常范围：10～60 U/L

该患者出院3月后再次出现干咳症状，但黄疸及瘙痒症状不明显。查肝功能提示胆红素升高。为确证胆汁淤积引起干咳的可能，我们排除咳嗽的其他原因后单独给予熊去氧胆酸治疗。1周后胆红素恢复正常，干咳症状消失。

讨论良性复发性肝内胆汁淤积症(Benign recurrent intrahepatic cholestasis,BRIC)于1959年由Summerskill和Walshe首先提出，是一种罕见的常染色体隐性遗传性肝脏疾病[4]。据估计，全球发病率约1/5万～10万[1]。其特征是反复发作数周至数月的自限性严重瘙痒和黄疸。BRIC患者首次典型发作通常在10～30岁间，好发于男性。其他常见症状还有右上腹或全身不适、恶心、呕吐等消化道症状，厌食、脂肪泻少见，亦可伴有发热、头痛、关节痛、皮肤划痕症、荨麻疹红斑症。我们检索了Pubmed、知网，发现目前全球文献仅报道了100多例，而其中关于BRIC和干咳症状关系的描述仅两例(包含此例)[5]。

BRIC与干咳之间的发病机制尚不清楚。随着细胞生物学及分子遗传学的研究进展已经证实位于常染色体18q21-22的ATP8B1突变导致氨基磷脂P型ATP酶(FIC1)功能缺陷可引起BRIC，其发病机制主要是胆汁酸代谢后毛细胆管膜转运缺陷或肝内胆管发育不全所致。使大量胆红素和胆盐不能排入胆管而产生反流，引起高胆红素血症和高胆盐血症。咳嗽是由支配喉部和近端气道的迷走神经传入纤维介导的。临床前研究表明迷走神经C纤维产生P物质(一种速激肽)，已被证明通过神经激肽-1(NK-1)受体增强咳嗽。而对于本例患者存在的干咳症状，有报道认为可能是胆汁淤积症相关的咳嗽诱导物质在气道周围或中央活动直接刺激感觉神经，或通过刺激肝内的迷走神经使信号传导至延髓孤束核(NTS)，继而影响喉部和近端气道的C纤维释放速激肽引起咳嗽反应[5]。有学者提出“肝肺轴”[6]的概念，是否同样适用于该病机的解释，还须继续研究。而最近的研究发现了BRIC新的突变位点[7]，干咳症状是否为新的突变基因所致尚需进一步研究。

BRIC伴干咳症状除了与原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性胆管炎、进行性家族性胆汁淤积症、囊性纤维化相关的肝病、Alagille 综合征等胆汁淤积性疾病进行病因学鉴别外[8]。尚需考虑到BRIC合并呼吸道感染、胃食管反流、过敏性哮喘、口服药物如ACEI等均可出现胆汁淤积、咳嗽症状，有报道季节性隐源性组织性肺炎也可出现胆汁淤积表现[9]。压力、妊娠、呼吸道、胃肠道和皮肤感染[1-2、10-12]等亦可诱发BRIC，不难鉴别。

治疗上，由于BRIC临床上有自发恢复的可能，呈发作期与缓解期交替，一般不会出现急慢性肝脏功能损害，极少数患者在早期可能表现为 BRIC,但在疾病后期出现 PFIC的症状。具体机制不清, 可能与 BRIC和 PFIC都具有突变基因ATP8 B1相关。有报道4 例 BRIC患者间断性胆汁淤积变成永久性，进而造成肝细胞结构紊乱、小叶和门静脉纤维化[13]。该患者肝穿刺提示肝硬化形成倾向，因此尽早诊断治疗可防止发展为PFIC。目前无特效治疗药物，治疗仅为支持对症治疗，其中主要包括对瘙痒和脂肪吸收不良的治疗。治疗瘙痒的代表药物包括抗组胺药物、考来烯胺、苯巴比妥、利福平、阿片拮抗剂、熊去氧胆酸等[14]。脂肪吸收不良主要通过低脂饮食及给予维生素 K 和短链脂肪酸等治疗。而仅有1例关于合并干咳症状的治疗报道则主要治疗胆汁淤积，胆汁淤积消退则干咳随之消失[5]。从此患者的治疗来看，应以积极治疗胆汁淤积为主，最近的研究表明血浆置换和鼻胆管内窥镜引流均能缓解症状，促进胆红素恢复和缩短发作时间[2，15]。而对于该患者而言不必要的镇咳药物可能会加重肝脏负担，延长BRIC的病程。因此，临床上应谨慎选择治疗方案, 在除外其他疾病而病情又相对稳定的前提下 ,应尽可能避免胰胆管造影、剖腹探查、胆囊切除等创伤性的操作, 防止不必要的医源性损伤。

综上所述，通过对BRIC伴干咳病例诊疗过程的解析，我们发现BRIC可引起干咳症状，但其具体发病机制尚不清楚，缺乏标准的治疗方案。因此，在今后的临床工作中需提高对BRIC及其并发症的关注度，进一步阐述其发病机制，早诊断，早治疗，优化治疗方案，防止转为重症。