靶向治疗在NSCLC中的研究进展

周广华 综述 林琳 审校

《2015全球癌症统计》公布，肺癌的发病率和死亡率分别占全部癌症的13%和18%，均居全球癌症病例首位。大约80%～85%新诊断的肺癌为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，被发现时大多已处于中晚期，且5年生存率很低[1-2]。

目前，对于NSCLC患者，临床主要以手术、放疗和化疗作为治疗方式。临床上适合进行外科手术治疗的仅占20～30%，而且手术创伤较大，但仅对局部病变治疗有效，对于亚临床转移灶无明显效果。放射治疗是一种针对局部治疗的方法，对于转移性肿瘤治疗无明显效果，且治疗副作用较大。

靶向治疗是在细胞分子水平上，对于特定致癌位点，通过设计相应药物特异性地结合，以诱导肿瘤细胞凋亡[3]。2019年，NCCN指南建议NSCLC患者应进行EGFR，ALK，ROS1，c-MET，BRAF，和NTRK等靶向治疗相关基因的检测。针对这些特定突变位点的靶向药物及个体化治疗，也逐渐进入临床，改变了晚期NSCLC的治疗策略。

EGFR

EGFR基因作为第一个被发现的NSCLC治疗靶点，是研究得最彻底、临床应用最成功的。最近的研究发现，EGFR是亚太地区和俄罗斯最常见的NSCLC的驱动基因，EGFR基因突变占NSCLC患者总数的49.3%[4]。突变主要包括单核苷酸变异、插入、缺失和拷贝数变异，第18～21外显子间的突变占大多数，且发现第19和21外显子突变患者对EGFR-TKI的反应较第18和20外显子更优。最常见的敏感突变是第19外显子的747～750处核苷酸缺失和第21外显子的L858R突变，因此可考虑使用第一代EGFR-TKI，即gefitinib、erlotinib和ecotinib。第二代EGFR-TKI afatinib包含EGFR和HER2两种靶点基因，适用于因HER2基因突变引起的EGFR-TKI耐药患者。

NSCLC患者经第一、二代EGFR-TKI靶向药物治疗8～14个月之后，一般都会出现明显耐药状况，其中T790M突变最为常见，大约占50～60%[5]。因此，人们加快了第三代EGFR-TKI-osimertinib的研发。研究[6]表明，在T790M突变引起第一代或第二代EGFR-TKI耐药性后，经osimertinib治疗后仍能获得7.6个月的生存期。Mok等[7]研究发现，分别给予检测出T790M突变的NSCLC患者进行osimertinib与pemetrexed两组治疗，osimertinib组可获得更长的PFS，达到10.1个月，而pemetrexed组仅有4.4个月。Gregorc等研究[8]发现，无论是否检测到T790M突变，osimertinib一线治疗组的PFS均达到18.9个月，而第一代EGFR-TKI一线标准治疗的平均PFS仅为10.2个月，并且osimertinib组的病人治疗预后效果更佳。这提示与在第一/二代EGFR-TKI治疗耐药后，再续以osimertinib二线治疗相比，直接使用osimertinib进行一线治疗可能具有更长的FPS。

虽然第三代EGFR-TKI osimertinib疗效显著，但患者仍会出现耐药状况，其中EGFR基因第20外显子的C797s突变最为常见[4]。Oxnard等研究[9]发现，通过对细胞游离DNA非侵入性基因的分型能有效预测osimertinib的治疗效果。另有研究[10]发现，当C797S和T790M突变不在同一染色体上(反式构型)时，第三代EGFR-TKI仍具有治疗效果。但是，若这两个突变位于同一染色体上(顺式构型)，则不应再使用EGFR-TKI[11]。

ALK

ALK基因是NSCLC患者中继EGFR基因之后第二大突变基因，属于酪氨酸激酶受体，与EML4基因融合会形成EML4-ALK，约占NSCLC患者总数的3～5%。可根据不同的断裂位点分为21种EML4-ALK基因融合形式，而且不同的融合形式对ALK-TKI的敏感性也不同。EML4基因外显子13和ALK基因外显子20融合的NSCLC患者对第一代ALK-TKI代表性药物crizotinib的ORR和PFS均明显高于其他融合类型[12]。Blackhall F等研究[13]证实，与化疗相比，crizotinib的ORR和疾病控制率(Disease Control Rate，DCR)均明显提高，crizotinib对ALK基因融合阳性患者的ORR可达60%～80%，而化疗药物仅为30～40%，crizotinib成为目前肺癌靶向治疗中最重要的临床药物之一。

NSCLC患者在对crizotinib治疗产生初步反应后，常出现不同程度复发，还会发生脑转移等耐药状况，为了克服crizotinib的耐药性，alectinib，ceritinib，brigatinib和其他第二代ALK-TKI被研发出来，这些药物更能有效穿透血脑屏障[14]。第二代ALK-TKI在ALK基因融合阳性的NSCLC患者一线治疗中都取得了显著疗效，一项Ⅲ期临床试验31对比了alectinib与crizotinib作为一线治疗的疗效，结果显示alectinib的PFS显著高于crizotinib(34.8个月vs 10.9个月)，而且在中枢神经系统中观察到有更好的疗效[15]。在Peters S等的研究[16]中，brigatinib和crizotinib分别达到PFS预估12个月的67%和43%，可见第二代ALK-TKI疗效显著增强。Kinoshita K等对出现ALK基因融合的NSCLC患者进行一线治疗研究，将alectinib与crizotinib进行Head To Head对比，发现二者都有效且药效相当，但alectinib在脑转移患者中疗效更佳[17]。在2018年的ASCO会议上报告其后续结果，发现用alectinib一线治疗后的PFS为34.8个月。较crizotinib的10.9个月显现出巨大的临床疗效，药用后患者发生严重不良反应率也更低，并且alectinib还可有效通过血脑屏障，这表明alectinib治疗NSCLC可能会获得更好效果，预防脑转移，从而延长PFS。NCCN指南推荐，ceritinib，brigatinib和alectinib可作为ALK基因融合NSCLC患者的一线治疗方案。

然而，与EGFR-TKI非常相似，第二代ALK-TKI会出现ALK酪氨酸激酶域的突变，如G1202R可能会影响ALK-TKI的结合，从而导致耐药性[18]。对于alectinib耐药的患者，可以选择专门针对耐药性设计的具有高血脑屏障通透性的第三代ALK-TKI-lorratinib?，它对NSCLC脑转移的患者表现出良好的活性。

ROS1

ROS1基因位于人6号染色体q21。ROS1基因重排约占患者总数的2%，多数发生在第32～36外显子，在女性患者中发生率较高[19]。由于发生率相对较低，在过去的临床实践中，这种分子亚型常被忽视，ROS1基因重排患者常采用一线化疗等标准方案治疗。随着基因测序技术的发展，在NSCLC患者的临床治疗过程中已检测出越来越多的ROS1基因重排。

一项针对ROS1基因重排NSCLC患者的crizotinib一线治疗研究[20]结果显示，患者ORR为72%，中位缓解时间为17.6个月。同样，接受crizotinib治疗的ROS1基因重排的NSCLC患者也可能产生耐药性，常见的耐药突变包括ROS1的G2032R和D2033N，针对这些突变所研发的药物有cabozantinib和lorlatinib[21]。entrectinib是一种ROS1和ALK突变抑制剂，在包括NSCLC在内的多种癌症治疗中具有活性，在体外对于具有该药物作用靶点的细胞株表现出极高的抗肿瘤活性，entrectinib与crizotinib的区别主要在于其能有效穿过血脑屏障，显示出巨大的临床应用前景。

BRAF

BRAF基因突变也是重要靶点，约占NSCLC患者的1.5%～3.5%[22]。V600E是最常见的BRAF基因突变，NCCN指南建议患者被检测出V600E突变后应给予dabrafenib和trametinib进行治疗。临床试验显示经dabrafenib单药治疗ORR为33%[23]，经dabrafenib联合trametinib治疗ORR可达到64%[24]。在Hyman等的研究[25]中，经vemurafenib治疗的BRAF突变患者，ORR为42%(95%CI:20%～67%)，PFS为7.3个月(95%CI:3.5%～10.8%)，显示出较好的临床疗效。

c-MET

c-MET为原癌基因，其编码的跨膜受体蛋白MET具有酪氨酸激酶活性，MET蛋白与其特异性配体肝细胞生长因子(HGF)结合，可诱导MET二聚体化进入激活状态，将其底物磷酸化，以激活下游信号通路[26]。EGFR-TKI药物治疗耐药常见于c-MET基因扩增或MET蛋白过度表达，约占其耐药患者总数的5%[27]。这提示c-MET基因突变抑制剂与EGFR-TKI的结合将是克服耐药性的新思路。c-MET基因也有一种特殊的突变形式:第14外显子跳跃缺失，美国癌症基因研究组(The Cancer Genome Atlas，TCGA)发现大约4%的肺腺癌患者存在c-MET基因第14外显子部分或完全跳跃缺失突变[28]。NCCN指南建议crizotinib用于MET蛋白过度表达、c-MET基因扩增或c-MET基因第14外显子跳跃缺失突变的NSCLC患者。

NTRK

NTRK基因重排包括NTRk1、NTRk2和NTRk3的重排，在未检测到EGFR，Kras，EML4-ALK，和ROS1等基因突变的NSCLC患者中，发生率约为2%～3%[29]。2018年欧洲肿瘤学会(ESMO)年会公布[30]，larotroctinib治疗在55例NTRK基因重排NSCLC患者中实现80%的ORR。entrtinib对NTRK基因重排患者治疗也具有疗效，在Drilon A等的研究[31]中，5例被检测出NTRK基因重排的患者经entrtinib治疗后ORR为100%。在2018年ESMO大会上公布后续实验结果，增加病例数至54例，经entritinib治疗后疗效较为良好，患者ORR 为57.4%。

靶向治疗通过检测患者是否存在相关基因突变或基因表达谱变化，据此来选择靶向治疗药物，实现肿瘤治疗的个体化。近年来，随着分子分型技术的发展，人们对NSCLC发生发展的生物学机制有了新的认识，发现了EGFR、ALK、ROS1、BRAF、c-MET、NTRK等驱动基因的几种特殊亚型，并开发了相应的靶向药物，开启了NSCLC精准个性化治疗时代。我们希望未来能出现更多的检测技术、更多的驱动基因和更有效的靶向药物，使NSCLC成为一种可控的慢性疾病。

在精准治疗时代，靶向治疗与免疫治疗成为除传统放化疗之外的有力武器.免疫联合靶向治疗具有增强细胞毒性，抑制肿瘤抗性形成，解除细胞凋亡抑制，改善肿瘤微环境的协同作用。因此，在靶向治疗、免疫治疗及个体化治疗之间寻求获益最大的平衡，或将成为NSCLC最有前景的治疗方法。对NSCLC精准治疗的探讨仍是任重而道远，只有深入持久地开展后续研究，不断细化，NSCLC的诊治才可取得突破性的进展。