连续性血液净化联合乌司他丁治疗重症脓毒症的临床研究

厉 兵，卢洪军，崔乃强

脓毒症是机体感染细菌、病毒等致病微生物后，所起的全身炎症反应综合征，导致机体免疫功能紊乱及循环障碍，当患者出现组织灌注不足、多器官功能障碍或衰竭时，即重症脓毒症，病程凶险，据统计，在美国每年发生重症脓毒症超过75 万人次，病死率可达28%～50%[1-2]。连续性血液净化（continuous blood purification，CBP）治疗能够有效清除体内免疫介质、内毒素，减轻炎症反应，减少器官多器官功能衰竭（MODS）的发生，不仅应用于肾衰竭、心功能不全、脑水肿以及全身水肿，而且广泛应用于全身性感染、急性呼吸窘迫综合征、重症急性胰腺炎，在脓毒症的治疗中具有一定作用[3]。乌司他丁是从新鲜人尿中提取的的糖蛋白，具有抑制各种蛋白水解酶的活性并抑制抑制溶酶体酶的释放，抑制心肌抑制因子产生，抑制炎症介质释放及清除氧自由基的作用[4]。本研究采用乌司他丁辅助CBP 治疗重症脓毒症，观察联合治疗的协同效应，为脓毒症休克的治疗提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择日照市中医医院重症医学科2016 年1 月—2018 年12 月收治的重症脓毒症患者120 例，其中男73 例，女47 例；年龄45 ～85 岁，平均（60.8±5.7）岁，随机分为观察组和对照组，每组各60 例。重症脓毒症的诊断标准参照《中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南(2014)》[5]。排除原发有心、肝、肾等器官严重功能障碍者、使用免疫抑制或糖皮质激素治疗者及临床资料不完整者。获得我院伦理委员会批准后，所有受试者本人或家属知情同意并签署同意书。

1.2 治疗方法 观察期内所有符合条件的患者作为研究对象，按随机数表法均分为观察组和对照组。根据《中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南(2014)》[5]和美国重症医学会（society of critical care medicine，SCCM）2012 年严重脓毒症与脓毒性休克治疗国际指南”[6]，两组均给予常规抗感染、液体复苏、穿刺引流控制感染灶，应用多巴胺、去甲肾上腺素等血管活性药物，必要时给予机械通气。同时两组在确诊脓毒症4 h 内均采用CBP治疗，股静脉置管，留置三腔深静脉导管建立体外循环，采用瑞典金宝（Gambro）Prismaflex 血液滤过机器，滤膜面积0.6 m2。采用连续性静脉血液滤过模式，设定处方剂量为20～25 mL/(kg·h)，上机治疗前用含肝素24 000 IU 的生理盐水3000 mL预冲管路30 min，肝素起始用量3000 IU，随凝血指标调整肝素用量，血流量200 mL/min，治疗时间30 h 左右。在此基础上，观察组静脉滴注乌司他丁（广东天普生化医药股份有限公司，10万IU/支）。将50 万IU 乌司他丁用生理盐水稀释为l 万IU/mL。以2 万IU/h 静脉泵入，连续应用7 d。

1.3 观察指标 于入院时和入院后第1、3、5 天取血检测血浆C 反应蛋白(CRP)、血清乳酸（Lac）、血清降钙素原（PCT）、白细胞介素-10（IL-10）水平。应用美国R&D 公司生产的试剂盒，严格按照说明书进行操作。在患者入院时及入院后第1、3、5 天分别进行序贯器官衰竭评估（sequential organ failure assessment，SOFA）[7]和急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE II）[8]。

1.4 统计学分析 采用SPSS 19.0 统计学软件。计量资料用表示，正态分布的计量资料采用t检验，非正态分布计量资料采用非参数检验，计数资料采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组性别、年龄、感染部位、致病微生物种类以及既往病史差异均无统计学意义(均P＞0.05)，见表1。

2.2 两组患者入院前后不同时间点CRP、Lac、PCT 和IL-10 水平变化 入院前，两组患者的CRP、Lac、PCT 和IL-10 水平差异无统计学意义；治疗后第1、3、5 天，两组患者的CRP、Lac、PCT、IL-10 水平均低于治疗前（均P＜0.05）；且观察组显著低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2～5。

表1 两组患者一般资料比较

表2 两组患者不同时间点CRP 水平比较

表4 两组患者不同时间点PCT 水平比较

表5 两组患者不同时间点IL-10 水平比较

2.3 两组患者入院前后不同时间点SOFA 评分、APACHE II 评分的对比 治疗前，两组患者SOFA评分和APACHE II 评分差异无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后1、3、5 天，两组患者的SOFA评分和APACHElI 评分均显著低于治疗前；且观察组显著低于对照组，差异有统计学意义（均P＜0.05）。见表6、7。

表6 两组患者不同时间点SOFA 评分的比较

表7 两组患者不同时间点APACHE II 评分的比较

3 讨论

重症脓毒症是机体感染病原微生物后，释放出大量的炎症因子和抗炎因子，形成全身炎症反应综合征，其发病过程主要是这些因子影响机体血流动力学的变化，使得有效循环血量相对不足或者绝对不足，致使组织器官灌注不足，进而组织细胞缺血、代谢障碍、缺氧坏死，最终导致多器官功能损伤、衰竭的发生，危及患者生命[9]。因此，早期临床干预，以延缓或者逆转病变过程，从而改善患者的预后。连续性血液净化技术是在传统血液透析的基础上发展而来，克服了传统血液透析血流动力学波动大的不足，具有对血流动力学影响小的优势，能够持续清除内毒素，吸附血浆中的炎症介质、炎症因子，同时它可以纠正机体酸碱失衡、电解质紊乱，并保持内环境的稳定。理论上，CBP 能够有效的吸附脓毒症患者体内的炎症介质，减少全身炎症反应的发生，延缓或终止多器官功能衰竭的发生[10-11]。此外，在脓毒症过程中，组织细胞因缺血缺氧产生大量的自由基，以及组织细胞的缺血再管灌注损伤，这也是治疗脓毒症面临的挑战。而乌司他丁属于人体内源性抑炎物质，具有改善机体微循环、纠正机体缺血缺氧，清除氧自由基的作用。有研究表明，乌司他丁可以通过改善循环和缺氧降低脓毒症休克死亡率。本研究结果显示，观察组入院第1、3 和5天的SOFA 评分和APACHElI 评分均显著低于对照组，再次证明乌司他丁可以减轻严重脓毒症患者器官的损伤[12]。

PCT 是降钙素的前体，由116 个氨基酸组成，主要是甲状腺及单核细胞分泌的。正常情况下，机体内含量极低（＜0.5 μg/L），但机体发生感染并发炎症后2 h 内开始升高，24 h 达到高峰，被认为是感染早期炎性标志物，研究表明，PCT 可用于脓毒症患者病情严重程度的评估，且PCT 在危重症感染监测及诊断上比CRP 准确性和灵敏度更高。IL-10 是目前公认的炎症与免疫抑制因子，能够调节细胞的生长与分化，参与炎性反应和免疫反应[13]。相关研究表明，重症感染时IL-10 能够抑制炎症因子，抑制炎症反应，降低器官损伤的发生[14]。动脉血Lac 是机体内葡萄糖进行无氧酵解的产物，在重症脓毒症患者组织器官灌注不足及氧供不足，组织细胞无氧酵解增加，对乳酸的清除减少，导致高乳酸血症的发生。Lac 水平可以反映组织灌注的程度和缺氧严重程度，乳酸清除率能够反映机体氧供与氧耗的动态变化，将其作为判断病情严重程度和预后的重要指标[15-16]。本研究发现，观察组在治疗后各时间点的CRP、Lac、PCT 和IL-10 均显著低于对照组，表明连续性血液净化联合乌司他丁治疗重症脓毒症优于单纯血液净化治疗，并能够减轻高乳酸血症、减少炎症介质的扩散、增加免疫因子和抗炎反应。

祖国医学中并无脓毒症这个概念，将其划分到“温病”、“热病”、“热毒”的范畴，其病因病机与痰、热、毒、淤有关系，治疗上主要以清热化痰、破血逐淤解毒；中草药能够减轻炎症反应，改善胃肠道功能障碍、改善凝血[17]，但仍然缺乏大样本、多中心、随机对照的临床研究。而连续性血液净化联合乌司他丁能够清除炎症介质、纠正机体缺血缺氧、改善组织细胞和器官低灌注，维持血流动力学稳定，减少器官的损伤，对于重症脓毒症患者而言是有效的治疗方式，值得临床早期应用。