花青醛的合成工艺优化

卓桢成, 阎 峰, 关 瑾, 李 思

(沈阳化工大学 应用化学学院，辽宁 沈阳 110142)

花青醛(4)化学名为3-(3-异丙基苯基)丁醛，属于合成香料，具有强烈的铃兰和风信子香味[1-2]，主要用于高档花香型及复合香型日化香精配方[3-6]。目前,合成4的报道较少，阎峰等[7-8]曾以Meerwein芳基化法和Michael加成法合成了4，但原料间异丙基苯胺较为昂贵且放大后收率不理想。Stadler等[9]以间溴异丙苯和巴豆醛为原料，先经Heck反应制得3-(3-异丙基苯基)-2-丁烯醛，再用1,4-二氢-2,5-二甲基-3,5-吡啶二羧酸二乙酯还原合成4。此法需要使用昂贵的钯催化剂，成本较高。Abate等[10]等以间二异丙烯基苯为原料，经硼氢化氧化、催化加氢制得2-(3-异丙基苯基)-丙醇，再经氰化和还原反应合成4。此法也需要使用贵重的钯催化剂，且氰化钠危险性较高。Chalk等[11]以间二异丙烯基苯为原料，经氢甲酰化制得3-(3-异丙烯基苯基)丁醛，再经催化加氢合成了4。Paganelli等[12]在此基础上加以改进，以间异丙基苯酚为原料，经一系列反应制得2-(3-异丙基苯基)丙烯，再经氢甲酰化反应合成了4，解决了氢甲酰化不易维持一元阶段的问题。但路线较长、碳原子利用率低，还需要使用有毒气体一氧化碳。Abate等[10]等以间异丙基苯乙酮和三苯基膦亚乙酸乙酯为原料，经Wittig反应、还原和氧化反应合成了4。Bovo等[13]在此基础上进行了改进，用Horner-Wadsworth-Emmons反应代替了Wittig反应，以铱配合物作催化剂，收率显著提高，但铱配合物的成本较高。Gremaud等[14-17]报道了用金属有机试剂法合成4的方法。该方法需严格无水无氧，对设备要求较高，总收率偏低。

Scheme 1

为改进4的合成方法，本文以3-异丙基苯乙酮(1)为原料，经Horner-Wadsworth-Emmons反应制得3-(3-异丙基苯基)-2-丁烯酸乙酯(2);2在无水乙醇中经硼氢化钠-异丙胺-氯化钴催化还原为3-(3-异丙基苯基)-1-丁醇(3);3用乙酸酐-亚硝酸钠氧化合成4(Scheme 1)，产物结构经1H NMR,13C NMR和MS(ESI)确证。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker 500 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Finnigan LCQ型液-质联用仪；Agilent GC 6820型高效气相色谱仪。

1按文献[18-19]方法合成；其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)2的合成

在干燥的250 mL三口烧瓶中，搅拌下依次加入四氢呋喃80 mL和氢化钠2.4 g(60 mmol)，滴加膦酰基乙酸三乙酯13.5 g(60 mmol)的四氢呋喃(20 mL)溶液，滴毕，搅拌下于0～-5 ℃反应1 h；滴加18.12 g(50 mmol)的四氢呋喃(20 mL)溶液，滴毕(温度不超过0 ℃)，升温至室温，搅拌下反应12 h。用饱和氯化铵溶液(50 mL)洗涤，分液，水层用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂:A=乙酸乙酯/正己烷=1/10,V/V)纯化得无色油状液体29.82 g，收率84.5%;1H NMR(CDCl3,500 MHz)δ: 7.35～7.21(m, 4H, ArH), 6.14(q,J=1.2 Hz, 1H, CRH), 4.22(q,J=7.1 Hz, 2H, OCH2), 2.91(sept,J=6.8 Hz, 1H, CH), 2.56(d,J=1.2 Hz, 3H, CH3), 1.31(t,J=7.1 Hz, 3H, CH3), 1.25(d,J=6.8 Hz, 6H, CH3)。7.35～7.21(m, 4H, ArH), 6.14(q,J=1.2 Hz, 1H, CRH), 4.22(q,J=7.1 Hz, 2H, OCH2), 2.91(sept,J=6.8 Hz, 1H, CH), 2.56(d,J=1.2 Hz, 3H, CH3), 1.31(t,J=7.1 Hz, 3H, CH3), 1.25(d,J=6.8 Hz, 6H, CH3)。

(2)3的合成

在250 mL三口烧瓶中，加入29.3 g(40 mmol)和乙醇150 mL，搅拌下依次加入六水合氯化钴0.95 g(4 mmol)、二异丙基胺0.81 g(8 mmol)和硼氢化钠3.03 g(80 mmol)，加热至55 ℃，回流反应24 h。减压蒸除多余的乙醇，残余物加入饱和食盐水(100 mL)，用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取，合并有机层，依次用去离子水(20 mL×3)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，取滤液减压蒸除溶剂得3粗品7.01 g，气相色谱内标法(内标物：肉桂醇)测得其中产物含量为96.3%，收率 87.8%;1H NMR(CDCl3， 500 MHz)δ: 7.25(t,J=7.5 Hz, 1H, ArH), 7.14～6.98(m, 3H, ArH), 3.66～3.50(m, 2H, OCH2), 2.89(dp,J=14.4 Hz, 7.0 Hz, 2H, CH), 2.07(s, 1H, OH), 1.87(q,J=6.8 Hz, 2H, CH2), 1.28(dd,J=14.1 Hz, 7.0 Hz, 9H, CH3)。

(3)4的合成

将50 mL单口烧瓶置于冰盐浴中，搅拌下依次加入乙酸酐2.88 g(28 mmol)、37.00 g(35 mmol)、亚硝酸钠7.25 g(105 mmol)，反应2 min。搅拌下迅速倒入去离子水(30 mL)中，用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并有机层，依次用去离子水(3×10 mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂得4的粗品，经硅胶柱层析(洗脱剂:A=乙酸乙酯/正己烷=1/10,V/V)纯化得无色液体46.06 g，收率91.0%;1H NMR(CDCl3,500 MHz)δ: 9.74(t,J=2.1 Hz, 1H, C=OH), 7.27(t,J=7.5 Hz, 1H, ArH), 7.18～7.01(m, 3H, ArH), 3.38(h,J=7.0 Hz, 1H, CH), 2.92(hept,J=7.0 Hz, 1H, CH), 2.82～2.63(m, 2H, CH2), 1.36(d,J=7.0Hz, 3H, CH3), 1.29(d,J=6.9 Hz, 6H, CH3);13C NMR(CDCl3， 125 MHz)δ: 202.21, 149.32, 145.43, 128.63, 125.13, 124.56, 124.53, 124.05, 51.82, 34.16, 24.04, 22.18, 21.77; MS(ESI)m/z: 190.1[M+]。

2 结果与讨论

2.1 合成条件优化

(1)2的合成

表1为碱对收率的影响。由表1可见，乙醇钠、DBU均无反应活性，叔丁醇钠收率较低，正丁基锂与氢化钠收率比较接近，但是正丁基锂要求无水无氧的反应环境，在操作上比较繁琐，所以选择氢化钠作为碱。

由于反应中是一分子碱与一分子膦酰基乙酸三乙酯作用形成磷酸酯碳负离子，然后进攻3-异丙基苯乙酮中的羰基，发生亲核加成生成两种氧杂的四元环中间体，然后两种四元环中间体分别脱去一个磷酰二乙脂负离子得到Z型与E型产物。增加碱与膦酰基乙酸三乙酯的用量，形成的磷酸酯碳负离子就会增多，从而使得收率提高。

表1 碱对2收率的影响

表2 物料配比K对2收率的影响

表2为物料配比K对收率的影响。从表2可见，当K=1/1.2时，收率达到最大值84.5%，再增加碱与膦酰基乙酸三乙酯的量收率变化不明显，所以3-异丙基苯乙酮与碱和膦酰基乙酸三乙酯的摩尔比应为5/6。

(2)3的合成

硼氢化钠是一种廉价的、温和的、泛用性强的还原剂，还原性与氢化铝锂、红铝相比较低，但能够通过添加一些金属卤化物例如CaCl2、 ZnCl2、 LiBr、 CoCl2等增强其反应活性。如同时加入CoCl2和胺类物质，则硼氢化钠可以将α-β不饱和羧酸酯还原为饱和醇，胺在本反应中起到了催化作用，本节选用几种常见的胺类物质,用量均为原料摩尔量的五分之一，考察其催化性能。

表3为胺对收率的影响。由表3可见，常见仲胺的催化效果比叔胺催化效果要强，其中以二异丙基胺催化效果最好。不添加胺并不生成3-(3-异丙基苯基)-1-丁醇，而是选择性的只还原双键，生成3-(3-异丙基苯基)丁酸乙酯。

表3 胺对3收率的影响

表4为二异丙基胺用量对收率的影响。由表4可见，二异丙基胺的最佳用量为0.81 g，继续增加二异丙基胺的用量，收率也没有明显提升。

表4 二异丙基胺用量对3收率的影响

表5为反应温度对收率的影响。由表5可见，反应温度为55 ℃时收率最高。温度过低反应较慢，而反应物之一硼氢化钠会被溶剂乙醇消耗掉，导致反应不完全；温度过高则会发生副反应，导致收率降低。

表5 反应温度对3收率的影响

(3)4的合成[20]

表6为反应时间对4收率的影响。从表6可以看出，反应时间太短，反应未完成；反应时间过长或未及时加水则会造成反应物结块，造成后处理难度增大，收率也较低。所以最佳反应时间为2 min。

表 6 反应时间对4收率的影响

表7为乙酸酐用量对4收率的影响。从表7可以看出，乙酸酐用量过少反应物易结块造成收率不高；乙酸酐用量过多会与亚硝酸钠反应生成红棕色气体并放热，使收率降低。所以乙酸酐的最佳用量为2.88 g。

表7 乙酸酐用量对4收率的影响

表8为亚硝酸钠用量对4收率的影响。由表8可见，亚硝酸钠用量太少，醇未被全部氧化；用量大不仅会结块，也会与乙酸酐反应放出红棕色气体并放热，造成收率降低。所以亚硝酸钠的最佳用量为7.25 g。

表8 亚硝酸钠用量对4收率的影响

以3-异丙基苯乙酮为原料，以总收率67.5%合成了花青醛。该方法成本低廉、操作简便、环境友好，反应量提升到了克级，对实际生产有一定的指导意义。