Delphain淋巴结在甲状腺乳头状癌中的意义和研究进展

辛运超，尚小领，徐国刚，刘亚超，李燕萍，薛 刚

(河北北方学院附属第一医院，河北 张家口 075000)

Delphain淋巴结(delphain lymph node，DLN)又称喉前淋巴结，环状软骨前或环甲淋巴结，是喉或甲状腺手术中经常遇到的位于喉前或环状软骨前方的淋巴组织，具体位于环状软骨和甲状软骨间的甲状腺峡部上方筋膜内，环甲膜和环状软骨表面的一个或多个淋巴结[1]。DLN数目不恒定，通常由1～4枚类圆形大小不等的淋巴结聚集成，接收来自甲状腺峡部、喉部以及下咽部区域的淋巴回流，与其下方的气管前淋巴结及位于两侧的气管旁淋巴结共同组成中央区(即VI区)淋巴结。作为中央区淋巴结的一个亚区，DLN目前已被证实为甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)最常转移的局部淋巴结区域[2]，或称之为PTC转移的前哨区域。甲状腺恶性肿瘤是最常见的内分泌恶性肿瘤[3]，其中PTC约占80%，是最常见的类型，具有较高的颈淋巴结转移和隐匿性转移发生率，文献中描述的转移率多在30%～90%[4]。对DLN的探究成为学者探究PTC淋巴结转移的一个热点，也有利于PTC的诊疗，尤其对评估TNM分期和选择手术范围具有重要的指导意义。

1 DLN的染色定位

DLN是PTC手术中清扫的第一站淋巴结，目前逐渐为广大术者所接受。因此，找到并切除DLN是减少PTC复发、改善PTC整体治疗效果、降低死亡率的重要步骤之一。目前国内外常用的定位DLN方法主要有以下几种。

1.1 染料示踪法

将蓝色染料于原发肿瘤周围正常粘膜下多点注射，5～15 min后便可循被蓝染的淋巴管找到蓝染的前哨淋巴结(sentinel lymph node,SLN)。目前临床上常用的蓝色染料有异硫蓝(isosulfan blue,IB)、专利蓝(patent blue,PB)及美蓝(methylene blue,MB)等，其中MB的应用范围最广。此方法的优点在于SLN的检出率较高，又可避免非必要的淋巴结清扫，减少术后并发症的出现，进而提高患者术后生活质量。但需警惕部分PTC颈部淋巴结转移存在的“跳跃式”转移现象，致使部分转移至侧颈的淋巴结未能被发现，遗留术后复发风险[5]。如果淋巴管被PTC癌栓堵住，则可使淋巴结不被染色或改变淋巴引流方向，导致非必要的淋巴结清扫。

1.2 核素示踪法

将具有放射性的核素及其标记化合物等的核素示踪剂注射到肿瘤及其周围正常腺体，应用放射性核素探测仪检测其行踪，进而定位SLN。目前临床上常用的核素示踪法为99mTc[6]，可快速由注射部位引流至淋巴管，且在淋巴结内停留时间较长，SLN检出率高、半衰期短，对机体放射性伤害小[7]，临床可应用范围广。但由于核素示踪法存在放射性损害风险，技术、设备仪器要求高，耗材昂贵等缺点，临床上应用较少。

1.3 荧光示踪法

将荧光示踪剂注射到肿瘤或周围组织内，应用激光扫描探测仪观察荧光变化，在荧光的指导下定位SLN[8]。临床上常用的荧光示踪剂有戊甲炔和庚甲炔青色素，包括苯并、苯并噻唑、吲哚基、2-喹啉或4-喹啉等。与核素示踪法相比，荧光示踪法对人体影响小，且成本较低，SLN检出率较高，具有一定的临床应用价值。柳桢等[9]报道在家兔的甲状腺中注入吲哚菁绿和小牛血清蛋白的结合体用于探测甲状腺的SLN，该法SLN检出率可达95.8%，期待这项技术未来可应用于人PTC的DLN活检。

1.4 纳米碳示踪技术

将纳米碳示踪剂注射到恶性肿瘤周缘组织中，可迅速进入淋巴管，聚集并滞留在淋巴结，实现SLN及肿瘤区域引流淋巴结的活体黑染，黑染组织可随肿瘤切除和淋巴结清扫而消除[10]。本质上该法也属于染料示踪法的范畴，但其具有不进入血液、淋巴组织中停留时间长、不易引起周围大量组织染色的优势[11]，在临床上被广泛应于甲状腺SLN活检、中央区及侧颈区淋巴结清扫。

2 PTC颈部淋巴结转移的特点

甲状腺自身具有丰富的淋巴管网，并在其被膜下集中形成集合管，伴随周边静脉引出甲状腺。出腺体第一站至DLN，再经气管前淋巴结流向两侧气管旁淋巴结，最后流向侧颈区淋巴结。PTC以淋巴结转移为主，早期便可出现颈部区域淋巴结转移，但一般仅在晚期才出现肺、脑等远处转移，而且中央区淋巴结转移率远高于侧颈区淋巴结，因此，通常认为的转移模式是原发灶—中央区淋巴结—侧颈区淋巴结—远处转移[12]。侧颈区淋巴结转移率虽明显低于中央区淋巴结，但一些术前临床颈部淋巴结转移阴性(clinical lymph node negative，cN0)的PTC患者以及甲状腺微小乳头状癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)患者便可出现侧颈区淋巴结转移[13]。有报道约20%的PTC患者出现“跳跃式”转移到侧颈区淋巴结，且中央区淋巴结正常[5]。

国内学者统计结果显示PTC发生中央区转移率最高(单侧PTC为72.3%，双侧为88.9%)，其次为III区和IV区(单侧PTC为57.9%，双侧为50.0%～66.7%)，距离较远的V区、I区则一般较少发生转移(单侧PTC为0～20.1%，双侧为25.0%～33.3%)[14]。当PTC肿瘤细胞突破腺体被膜出现淋巴结转移，原发灶同侧的中央区淋巴结是患者发生颈部区域淋巴结转移的第一站，DLN、气管前淋巴结及两侧的气管旁淋巴结通常是最常见的受累部位[6]，DLN也因此被一些学者认为是甲状腺恶性肿瘤的前哨淋巴结(sentinal lymph node,SLN)[15]。Isaacs[16]研究表明DLN的转移是PTC的不良预后标志。甲状腺癌患者DLN转移的存在提醒外科医生应格外注意肿瘤进展阶段，并多关注中央区和侧颈区淋巴结。另有报道，相较于单一区域淋巴结转移，PTC患者更易出现多个区域的淋巴结转移，当发现侧颈区淋巴结转移即认为II～V区淋巴结已受到侵犯[17-18]，提示术者应适当扩大淋巴结清扫范围。

3 DLN在PTC中的临床价值

在常见的头颈部肿瘤中有关PTC的DLN转移率的相关研究较少，其中多数回顾性研究结果又与喉恶性肿瘤研究相似，即DLN转移提示预后较差[19-20]。对PTC中DLN转移的相关研究尚不够深入，与DLN转移检出率较低、PTC患者整体预后较好、临床对DLN重视不足有关。

临床研究[21]显示DLN转移增加了远处淋巴结转移的可能性，DLN阳性患者颈侧区淋巴结转移的概率为阴性者的4.4倍。Oh等[22]的研究发现相较于DLN阴性者，DLN阳性患者中央区其他淋巴结和侧颈区淋巴结的转移风险显著提高，男性患者更为多见。Isaacs等[16]对177例甲状腺手术患者的回顾性研究发现，DLN、气管前淋巴结、气管旁淋巴结及侧颈区淋巴结的转移率分别为21%、46%、39%及35%；气管旁淋巴结阳性的PTC患者发生侧颈区淋巴结转移风险是气管旁淋巴结阴性者的1.8倍(特异度为68%，敏感度为55%)；气管前淋巴结阳性的PTC患者发生侧颈区淋巴结转移风险是气管前淋巴结阴性者的3倍(特异度为74%，敏感度72%)；而DLN阳性的PTC患者发生侧颈区淋巴结转移风险是DLN阴性者的9倍(特异度为94%，敏感度为53%)；DLN阳性的PTC患者出现任一淋巴结转移的风险是DLN阴性者的近40倍(特异度为100%，敏感度为41%)。在预测恶性肿瘤转移的中央区淋巴结中DLN准确性最高，这与国内学者关于DLN预测淋巴结转移的研究结果相似[23]。

DLN转移受多种因素的影响。Iyer等[24]研究发现DLN转移与PTC腺体外浸润相关，同时与转移淋巴结的数量、腺体肿瘤结节的大小、侧颈区淋巴结、气管前及气管旁淋巴结转移显著相关；研究还发现DLN转移对腺体外浸润的敏感度、特异度、阳性预测及阴性预测值分别为38%、82%、52%、72%，DLN阳性患者肿瘤腺体外浸润可能性是DLN阴性患者的2倍。Dy等[25]认为与PTC转移相关的DLN可被视作是侵袭性肿瘤生物学的一项预测因子，DLN阳性可提高中央区和气管旁淋巴结的转移率，并提示高复发性。Tan等[26]的多因素分析结果显示包膜侵犯是DLN转移的独立危险因素，DLN转移可作为PTC颈侧区淋巴结转移的预测因子。另有国内学者[27]指出肿瘤直径、多灶以及非喉前中央区淋巴结转移均可能是DLN转移的独立危险因素，但有关DLN与对侧颈部中央区淋巴结转移的研究较少。

4 DLN转移对PTC手术的指导意义

术前检查或术中发现DLN阳性往往提示PTC患者预后不良，预示患者可能有较差的临床分期，同时提示术者应扩大淋巴结探查和清扫范围。特别对于年龄≥45岁、肿瘤直径>1 cm、存在腺体外浸润的PTC患者，更需注意中央区淋巴结情况，因为肿瘤细胞一旦浸润腺体被膜，便容易沿包膜周围的淋巴管网向周围淋巴结转移[6]。DLN阳性的PTC患者存在患侧中央区、侧颈区淋巴结转移可能，甚至对侧中央区淋巴结转移可能，应进行患侧中央区淋巴结清扫，至于侧颈区及对侧中央区淋巴结是否清扫，需根据术前检查和术中情况进行全面评估；DLN阴性的PTC患者，患侧中央区及侧颈区淋巴结的转移风险低于DLN阳性者，但不能排除跳跃淋巴结转移的可能，术者应对肿瘤大小、分化程度、被膜侵犯、原发灶数目以及性别、年龄等因素进行综合评估，决定是否行预防性中央区或侧颈区淋巴结的清扫[28]。Beak等[29]认为PTC患者腺体外浸润是影响区域淋巴结复发的主要独立因素，因此首选甲状腺全切术及中央区淋巴结清扫术；如果术前检查及术中病理提示N1b颈淋巴结转移，则应首选甲状腺全切术+改良颈淋巴结清扫术(清扫范围为颈II～VII区)；此外，对术前影像学检测未见侧颈区淋巴结转移、未行改良颈淋巴结清扫术者，若术后病理发现DLN阳性者，需在随访期间格外警惕侧颈区淋巴结转移复发的风险[21]。

目前对是否行预防中央区淋巴结清扫术尚有争议。我国专家共识及日本指南建议行预防性清扫，且有研究认为预防性中央区淋巴结清扫甚至能够降低PTMC的复发率并提高生存率[30-31]。2015年的美国甲状腺协会(American Thyroid Association，ATA)指南建议针对临床淋巴结阴性(cN0)进展期(T3或T4)的患者行预防性的单侧或双侧中央区淋巴结清扫，对肿瘤较小、无包膜侵犯以及cN0的患者，为减少并发症出现，不推荐行预防性中央区淋巴结清扫[32]。文献报道[33]PTC发生患侧中央区淋巴结转移率为20%～90%，对侧中央区淋巴结转移率为16.0%～24.2%。因此，有国内学者认为肿瘤包膜外侵犯、DLN阳性以及患侧中央区淋巴结转移是影响对侧中央区淋巴结转移的危险因素[34]，并建议当患侧中央区淋巴结转移数目≥3枚、且合并DLN或包膜外侵犯时，可考虑行对侧中央区淋巴结清扫。

5 结 语

综上，作为PTC的前哨淋巴结，DLN阳性提示存在肿瘤包膜外侵犯、中央区及侧颈区淋巴结转移的高风险，这对制定后续治疗和随访方案意义重大。对PTC患者的淋巴结清扫，除常规清扫中央区的气管前淋巴结以及气管旁淋巴结外，更应重视DLN的清扫，以便改善疾病的治疗效果，提高患者生存率。若在术前或术中怀疑患者出现DLN阳性，应彻底清扫中央区颈淋巴结，另需注意侧颈区淋巴结是否受累，以便尽早干预，减少淋巴结转移复发，提高患者生存率。