供者来源嵌合抗原受体T细胞治疗造血干细胞移植后复发患者的毒性观察及护理

孙菲菲 张会娟 解文君 金京京 杨栋林

(中国医学科学院血液病医院 中国医学科学院血液学研究所 实验血液学国家重点研究室 国家血液临床医学研究中心，天津 300020)

造血干细胞移植(Hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)是治疗恶性血液病的有效手段。然而白血病复发是异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)失败的主要原因之一，且复发患者的治疗选择有限。供者淋巴细胞输注(DLI)、靶向药物、化疗及免疫调节治疗是复发防治的主要措施[1],但对于急性淋巴白血病(ALL)来说，预后往往不佳。近年来，嵌合抗原受体(CAR)T 细胞治疗的应用为恶性血液病难治复发患者带来了希望，尤其是CD19-CAR-T 细胞治疗在急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)治疗中疗效最明显，但供者来源CAR-T细胞治疗allo-HSCT后复发且经化疗及DLI无效的B-ALL患者国内少有报道。2017年7月-2018年12月我科对136例接受allo-HSCT中7例复发且经化疗及DLI无效的B-ALL患者实施供者来源CAR-T细胞治疗，取得了较好疗效。现报告如下。

1 临床资料

1.1一般资料 本组7例患者中，男2例，女5例；中位年龄44岁；单倍体移植1例，全相合移植6例；分子学复发4例，血液学复发3例，其中1例伴有髓外复发；移植后复发中位时间为28个月。在CAR-T细胞治疗前2例接受DLI+化疗，2例接受DLI治疗，1例接受化疗，1例接受DLI+靶向治疗。本组7例行FCA(氟达拉滨+环磷酰胺+阿糖胞苷)化疗预处理后，采用连续2 d、分次输注供者来源CAR-T细胞(40%、60%)。

1.2结果 根据Lee等[2]的细胞因子释放综合征(Cytokine release syndrome,CRS)分级，本组7例患者中4例出现CRSI级，2例CRS II级，1例CRS III级；2例CAR-T细胞相关脑病综合征(CAR-T Cell associated encephalopathy syndrome,CRES)I级，1例CRES IV级。经过积极对症治疗和精心的护理，病情得到了完全缓解，未发生移植物抗宿主病(Graft-versus-host Disease,GVHD)。

2 护理

2.1制定护理计划 (1)CAR-T细胞治疗日程表：包括化疗预处理方案、CAR-T细胞输注日期、留取各项化验的时间等。(2)护理观察记录表：包括日期、时间、生命体征、化验相关数值、症状观察及处理等。(3)书写记录表：每天重复写一句自己喜欢的简短的话，并签名。(4)细胞复苏输注操作流程：包括物品准备、交接核对内容、细胞复苏要求和输注要求等。(5)根据MD安德森癌症中心研发的CARTOX-10工具[3]进行神经毒性评估。对正确执行的下列各项任务各分配1分：确定年份、月份、城市、医院和国家总理(共5分)；命名3个对象，例如，时间、笔、手机(最高3分)；写标准句子(1分)；从100倒数到10(1分)。正常的认知功能由总分10来定义。

2.2CAR-T细胞输注前护理 回输前20 min，预防性给予对乙酰氨基酚500 mg及非那根25 mg口服，予心电监护、血压及血氧饱和度监测。备好水浴箱，复苏温度设定为37 ℃，并备齐抢救仪器和药品。

2.3CAR-T细胞输注时护理 CAR-T细胞复苏前请检查输液袋是否完整有无破损，在37 ℃条件下使用水浴方法解冻，此过程不超过3 min，处于室温(20～25 ℃)，应在30 min内输注。输注时使用双头输血器，初始滴速为40滴/min，观察无不良反应3 min后将滴速调至100滴/min，输注完毕用时超过10 min，并予生理盐水冲洗细胞液袋3次。输注过程中，患者可感觉到呼吸似有大蒜味，嘱患者张口呼吸。因防冻液二甲基亚砜输入体内后可被血液稀释，然后大部分从肺呼出[4]。密切观察患者生命体征、尿量及颜色。一旦患者出现畏寒、寒战，避免使用激素，以免影响CAR-T细胞在体内的植入。

2.4CRS的护理 CRS是较为常见的急性不良反应，其发生机制是CAR-T细胞的激活导致许多免疫细胞产生大量细胞因子，导致系统性炎症反应升高。临床症状表现为发热、肌痛、疲劳、低血压、呼吸衰竭、凝血障碍和多器官系统衰竭等[5]。典型发病时间2～3 d，持续时间7～8 d。

2.4.1发热的护理 2例患者出现发热的中位时间4 d(2～6 d),峰值的中位时间为5.5 d(4～7 d)，体温峰值为38～39.9 ℃，持续发热的中位时间为4.5 d(4～5 d)。予退热药物及物理降温后，体温可降至正常。5例患者出现发热的中位时间2 d(1～3 d),峰值的中位时间为3 d(3～6 d)，发热峰值为39.2～40.4 ℃，持续发热的中位时间为4 d(4～8 d)。7例患者分别给予布洛芬、盐酸丙帕他莫及冬眠合剂等退热治疗，其中6例予托珠单抗治疗后12～24 h，体温逐渐降至正常。注意应用托珠单抗与血制品输注应间隔至少2 h。

2.4.2低血压的护理 2例患者出现低血压的中位时间为3.5 d，血压68～84/27～49 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)。建立两组静脉通路，并予去甲肾上腺素泵滴；每15 min进行血压监测，根据血压值，遵医嘱实时调节药物滴速；注意观察患者有无情绪、肢体末梢循环及尿量的变化。

2.4.3感染的护理 1例患者输注后9 d出现腹胀、腹部压痛及反跳痛阳性，尿淀粉酶681.7 U/L(≤420 U/L)，血淀粉酶395 U/L(35～135 U/L)，脂肪酶351.1 U/L(<67 U/L)，诊断为胰腺炎。予禁食，奥曲肽持续泵入24 h后，腹痛明显好转。3例输注后中位时间5 d出现肺感染、心包积液、胸腔积液。其中2例咳嗽咳痰，无憋喘症状，血氧饱和度(SPO2)92%～95%，予鼻导管氧气吸入3 L/min，抗真菌治疗，12 h后SPO2稳定在96%～99%。1例伴髓外复发患者表现为胸闷憋气、腹痛腹胀及全腹压痛，床旁B超示右侧胸腔积液最大深度约8.0 cm,予胸腔穿刺引流。同时出现肠梗阻，予胃肠减压和禁食水，予甲强龙液体输入。予面罩吸氧3～5 L/min，红霉素软膏涂抹鼻腔2次/d；每小时观察引流管是否通畅、有无打折及脱出；观察引流液的性质、颜色及量；每日更换引流袋及胃肠减压；每周予胸腔穿刺处换药1次；加强肠外营养对症支持治疗。

2.5CRES的护理 其发生机制尚不明确，可能与CAR-T细胞对隐性中枢神经系统抗原的识别和脱靶细胞毒性有关[5]。临床症状包括头痛、癫痫发作、谵妄、焦虑、震颤和书写能力受损、失语、意识减退甚至昏迷伴脑水肿。CRES发病的时间为输注后4～6 d，持续时间为14～17 d。本组1例患者于输注后5 d，高热控制后出现短暂的反应迟钝、手颤、书写能力和记忆力下降，CARTOX-10评分为7分，予葡萄糖酸钙液体及硫酸镁液体输入，15 min后症状逐渐消失。1例患者于输注后4 d出现反应迟钝及吐字不清，伴随高热及低血压等CRS表现，CARTOX-10评分为8分，予托珠单抗输注后症状消失。1例髓外复发患者于输注后17 d出现意识障碍，CARTOX-10评分为1分，表现为情绪躁动、语不达意、记忆力、计算力、定向力减退及书写障碍，每8 h予地塞米松10 mg对症治疗，其可透过血脑屏障控制CRES。每小时观察患者意识、瞳孔变化，并做好详细记录；加用床档保护，并签署保护性约束知情同意书；CARTOX-10评估2次/d，每班查看书写记录中字体有无变化；每2 h协助患者变换体位1次，观察皮肤情况；观察患者应用镇静药物后的反应；详细记录24 h出入量。地塞米松应用36 h后，患者意识、认知能力基本恢复正常，书写能力4 d后恢复。

2.6血细胞减少症的护理 化疗预治疗可引起血细胞减少，Brudno等[6]指出未接受化疗的患者在CAR T细胞输注后也经历了血细胞减少，证明CAR-T细胞通过细胞因子介导的机制或其他机制引起骨髓抑制。本组4例中性粒细胞(ANC)≥0.5×109/L中位时间28 d，血红蛋白(HGB)≥80 g/L中位时间32 d，血小板(PLT)≥20×109/L中位时间26 d。每周4次检验血常规；ANC<0.5×109/L，予粒细胞集落刺激因子皮下注射；HGB≤80 g/L和PLT≤20×109/L时予输入过滤+照射血制品。本组患者均接受过氟达拉滨的治疗，氟达拉滨是一种强大的免疫阻断药物，为防止输血相关移植物抗宿主病(TA-GVHD)的发生，输入的成分血必须是经过辐照的[7]。

2.7安全护理 本组7例患者乏力明显，均签署预防跌倒、坠床告知书，进行跌倒坠床评估，评分为35～45分，为中、重度风险。≥45分每周评估2次，<45分每周评估1次。指导患者改变体位遵守“三部曲”：即平躺30 s、坐起30 s、站立30 s、再行走。排便及坐浴时应在床旁，站起时双手支撑床沿。湿性拖地后避免不必要的走动。每日进行PICC评估，观察穿刺点有无红、肿、热、痛，贴膜有无卷边、潮湿、松动，并填写PICC导管监测记录表，必要时予进行换药。

2.8心理护理 allo-HSCT后复发且对CAR-T细胞治疗相关知识的缺乏，增加了患者及家属的心理负担。应做到主动关心体贴，尽可能满足患者的需求。认真听取患者提出的疑问，给予耐心解答；并详细讲解治疗过程，治疗后的不良反应及应对措施，消除其顾虑，使其能够积极配合；介绍以往成功案例，鼓励患者之间的沟通交流，增强其信心。

3 小结

白血病患者接受allo-HSCT后疾病复发、进展是导致患者死亡的主要因素。Kochenderfer等[8]研究结果表明，对接受同种allo-HSCT后的患者注射供体来源CAR-T细胞，可能成为一种有应用前景的治疗HSCT后残留病灶的方法。本组7例allo-HSCT后B-ALL复发且经化疗及DLI无效患者实施供者来源CAR-T细胞治疗后病情得到了完全缓解，未发生GVHD。随着CAR-T细胞的功能、实用性及安全性不断提升，其在恶性血液肿瘤治疗的应用范围也越来越广泛，但CAR-T细胞治疗的相关毒性CRS、CRES症状具有多样性、多变性的特点，在临床上如何减轻相关毒性造成的不良后果，提高细胞疗法的效益，进而对护理工作提出了更高的要求。因此细心的观察、准确的评估、及时识别、及时对症治疗及采取针对性的护理措施就至关重要。规范统一的免疫治疗相关的护理流程及标准会为CAR-T细胞治疗的顺利完成奠定基础。