类重症肌无力的Miller-Fisher综合征一例

吴兰香 吴伟 桂贤卫 田胜 王汉森

1 病例报告患者女性，45岁，急性起病，以“头晕10 d，眼睑下垂及复视7 d”于2018年3月26日入作者医院。患者于入院前10 d突发头晕、恶心呕吐，测血压190/100 mmHg；入院7 d前出现双眼睑下垂，伴复视，闭眼时复视消失，无晨轻暮重感，无眼球胀痛等症状，行颅脑CT、MRI检查未见明显异常，当地医院考虑脑梗死，予以改善血循环、控制血压及其他处理(具体不详)后，患者头晕症状消失，但眼睑下垂及复视症状加重，遂至作者医院就诊。查体：神志清楚，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏。双眼球突出，双眼睑下垂，以左侧为著，双眼外展露白0.5 mm，水平方向复视。双侧肢体痛触觉对称正常，四肢关节位置觉、运动觉正常。四肢肌力V级，四肢腱反射减弱。双侧指鼻试验稳准，快速轮替运动稳准。双侧病理征阴性。复查颅脑MRI示：颅内散在缺血灶。颅脑MRA未见异常。胸部CT正常。重复神经电刺激(repetitive nerve stimulation，RNS)示：副神经低频刺激(3 Hz和5 Hz)可见波幅明显递减(>15%)。新斯的明试验(edrophonium test，ET)可疑阳性。冰敷试验阴性。拟诊为重症肌无力(myasthenia gravis，MG)，予以溴吡斯的明60 mg 3次/d，口服治疗7 d，症状无缓解。ELISA法测血清乙酰胆碱受体抗体(AChR-Ab)、肌肉特异性酷氨酸激酶抗体(MuSK-Ab)阴性。血清游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、超敏促甲状腺激素(TSH3UL)、促甲状腺激素受体抗体(TRAb)正常，抗甲状腺过氧化物酶抗体(TMAb)>1300.0 U/mL(正常参考值范围0～60 U/mL)；甲状腺球蛋白抗体(TGAb)>500.0 U/mL(正常参考值范围0～60 U/mL)。甲状腺彩超示甲状腺体积增大，并多发结节(TI-RADS 3类)。测双眼眼压均正常，眼眶CT可见双眼球突出，眼外肌及眼眶内未见异常，当时考虑甲状腺相关眼病可能，遂停用溴吡斯的明，予泼尼松30 mg 1次/d口服治疗10 d，症状无缓解。入院第10 d行腰穿查脑脊液，结果显示脑脊液白细胞74×106/L，蛋白0.455 g/L，病毒、结核抗体系列检查均未见异常。入院第17天，血清和脑脊液寡克隆区带、抗水通道蛋白4抗体检查显示阴性，血清副肿瘤综合征抗体(抗hu、yo、Ri、CV2、Ma2抗体等)检查显示阴性。血清和脑脊液神经节苷脂抗体谱(GM1、GM2、GM3、GDIa、GD1b、GT1b、GQ1b)检查显示血清抗GQ1b IgG抗体阳性。最终诊断：不完全性Miller-Fisher综合征(MFS)。予以丙种球蛋白0.4 g/(kg·d)治疗5 d，患者症状消失，双眼球各向活动自如，准予出院。随访1年后，患者未诉特殊不适。

2 讨论MFS是吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)中的少见变异型，其年发病率是0.09/10万，本例患者急性起病，有眼外肌麻痹及腱反射消失等二联症状，血清抗GQ1b抗体阳性，符合2014年GBS分类专家组(the GBS Classification Group)提出的GBS和MFS的新分类和诊断标准[1]，不完全MFS可以确诊。该患者有上睑下垂、复视表现，查体眼球活动障碍，RNS阳性，新斯的明试验可疑阳性，最初诊为MG，但其双侧眼睑下垂不对称，无晨轻暮重感，血清AChR-Ab、MuSK-Ab阴性，胆碱酯酶抑制剂治疗无效，冰敷试验阴性，诊断MG依据不足，不支持MG诊断。本例患者有突眼，血清TMAb、TGAb明显升高，考虑甲状腺相关眼病可能，但其伴有眼睑下垂，无眼睑退缩，甲状腺功能、TRAb正常，颅脑MRI及眼眶CT均未见眼眶浸润及眼外肌肿胀，糖皮质激素治疗无效，不支持该诊断。MFS常出现脑脊液蛋白-细胞分离现象。本例患者脑脊液为炎性改变，中枢神经系统受累时可出现白细胞及蛋白升高，考虑与免疫介导的血-脑屏障破坏有关。MFS的典型特征是三联神经系统症状：眼肌麻痹、共济失调和反射消失，其临床表现复杂多变，部分伴有眼内肌麻痹、面神经麻痹、味觉减退等脑神经受损表现，以及头痛、头晕、四肢麻木无力等非典型症状。MFS出现眼球突出症状，临床并不多见。Waung等[2]曾报道过1例以突眼、眼球胀痛为主要表现的MFS，认为其可能是脑神经损伤时眼外肌薄弱致眼球位置松弛而导致突眼，故考虑突眼可能是MFS的表现之一。

MFS和MG均是自身免疫性疾病，均可产生针对周围神经和神经肌肉接头的几种不同抗原的自身抗体，两者之间可能具有相关性。迄今为止，国外共报道了4例MG合并MFS[3]，其共同特点是经血清AChR抗体阳性确诊MG，予以胆碱酯酶抑制剂治疗效果差，一段时间后出现MFS的部分症状，经血清抗GQ1b抗体阳性明确诊断，最终予丙种球蛋白或血浆置换治疗后好转。MG合并MFS推测是免疫系统激活后产生针对外周运动轴突或运动神经根中的AChR交叉反应抗体[3]。非典型形式的MFS表现为孤立性眼肌麻痹而无共济失调表现，很少被描述，极易被误诊。本例MFS患者的眼部症状表现为双侧上睑下垂和复视，RNS和ET检查均为阳性，初期误诊为眼肌型MG，经抗GQ1b抗体阳性明确诊断为MFS，既往文献中也有类似报道[4-5]。

MFS通常有腹泻和呼吸道感染等前驱症状，分子模拟假说认为病原体组分(如空肠弯曲菌表面上的脂寡糖)与神经细胞上的神经节苷脂抗原的结构相同，机体免疫系统发生错误识别，发生感染后诱导交叉反应性体液免疫和细胞免疫产生抗GQ1b抗体，直接与动眼神经、滑车神经、展神经的结旁区、神经肌肉接头的神经节苷脂受体特异性结合产生神经髓鞘脱失和轴突病变[6-7]。研究发现，向分离的大鼠膈肌标本中加入抗GQlb抗体阳性MFS患者的血清会导致乙酰胆碱(ACh)量子自发释放的频率大幅增加，最终导致诱发释放失败，减少突触间隙(ACH)中ACh的量，其突触电位显着降低，从而阻碍了冲动向突触后膜的传导[8-10]。此外，Silverstein等[11]认为MFS患者可出现神经-肌肉接头异常，并确认其重复神经刺激具有递减反应。Ehler等[12]认为抗胆碱酯酶药可以增加突触之间ACh的浓度并增加肌肉收缩，从而导致ET阳性。 ET阳性的另一种可能机制是由于动眼神经的神经传导障碍引起的上颌肌神经超敏反应[8]，其具体机制尚不清楚。

MFS临床少见，症状复杂多变，在临床上应与脑干梗死、MG、Bickerstaff脑干脑炎、线粒体肌病及甲状腺相关眼病相鉴别。因此，当乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗眼肌型MG效果差时，临床医生应警惕MFS。