帕金森病患者心率变异性、血压变异性及交感神经皮肤反应的临床研究

陆胤 焦玲 刘伟民

1817年英国医生James Parkinson首次提出帕金森病(Parkinson disease， PD)是一种慢性神经系统变性疾病的概念，其病理变化特点包括黑质多巴胺能神经元变性、缺失，a-突触核蛋白的积累及Lewy小体(Lewy bodies，LB)的形成。除了比较典型的运动症状外，近年来，许多非运动症状，如睡眠紊乱、自主神经功能损害、情绪异常和嗅觉减退等，因其可累及全身多个系统而逐渐受到重视[1]。在2015年国际运动障碍协会(MDS)提出的帕金森病支持诊断新标准中包括了嗅觉障碍及心血管自主神经功能障碍。其中，心血管自主神经功能障碍的PD患者可出现血压波动与心率变异，并可能造成视物模糊、眩晕、晕厥等症状，甚至增加致残风险及死亡率，因而更加受到关注。目前，已有很多方法可以用于检测心血管自主神经功能障碍，但由于动态血压、心率监测具有非侵入性、易于量化和重复测量的优点，交感神经皮肤反应(sympathetic skin response，SSR)可用于检测是否存在交感神经系统损害，敏感性较高、便于操作，有助于评估疾病的进展和治疗，因此三者均适用于临床[2]。本研究通过对PD患者心率变异性(heart rate variability，HRV)、血压变异性及SSR的联合检测，来了解PD患者心血管自主神经功能障碍情况，并探讨其可能的影响因素，期望为PD患者心血管自主神经功能障碍的诊疗提供临床依据。

1 对象和方法

1.1 观察对象本研究收集2017年10月至2018年12月在贵州医科大学附属医院神经内科住院治疗的70例PD患者。患者均符合2016年中华医学会神经病学分会帕金森病运动障碍病学组公布的修订版的PD诊断标准[3]，并排除其他神经系统疾病，精神疾病，严重心、肾或内分泌系统疾病，以及有服用镇静催眠药物、抗心律失常药物和影响自主神经功能药物史者。

1.2 方法收集患者年龄、性别、病程、左旋多巴等效剂量[4](levodopa equivalent dose，LED)及统一PD评定量表Ⅲ(UPDRS Ⅲ)、自主神经评定量表(SCOPA-AUT)及Hoehn-Yahr分期(H-Y分期)等相关资料。LED=左旋多巴标准片×1+左旋多巴控释片×0.75+(左旋多巴标准片×1+左旋多巴控释片×0.75)×0.33(同时服用恩他卡朋片)+盐酸普拉克索片×100+吡贝地尔缓释片×1+盐酸金刚烷胺片×1+盐酸司来吉兰片×10(LED与以上药物剂量单位均为mg/d)。H-Y分期及UPDRS Ⅲ是目前国际最常用来评估PD病情严重程度的指标，根据H-Y分期可将PD分为病程早期(1～2期)、中期(2.5～3期)、晚期(4～5期)。SCOPA-AUT是目前最常用于评估PD自主神经功能的专业量表，1～12为自主神经功能轻度异常组；>13分为重度异常组，0分说明自主神经功能正常。一般资料、LED值及UPDRS Ⅲ分值均符合正态分布，故按照平均值方法 对入选PD患者进行分组，取所有患者一般资料、LED值及UPDRS Ⅲ分值平均值，以平均值取整数为界限将患者分为≤平均值组及>平均值组。(1)平均年龄(65.10±10.6)岁，分为≤65岁，>65岁组；(2)病程平均(45.97±35.42)个月，分为≤46月，>46月组；(3)LED值平均(294.7±166.41)mg/d，分为≤294.7 mg/d组，>294.7 mg/d组；(4)UPDRS Ⅲ分值平均(28.96±16.68)分，分为≤29分及>29分组。

1.2.1血压变异性指标分析：血压变异性指标包括神经源性直立性低血压(neurogenic orthostatic hypotension，nOH)[5]，卧位高血压(supine hypertension，SH)及餐后低血压(postprandial hypotension，PPH)。采用鱼跃牌无创血压计测量患者左上肢肱动脉血压，PD患者在进行实验前安静休息5 min，测定卧位收缩压(systolic blood pressure，SBP)、舒张压(diastolic blood pressure，DBP)，30 s内转为直立体位，于3 min内测定患者直立位SBP、DBP。若SBP下降≥20 mmHg和/或DBP下降≤10 mmHg并存在自主神经功能损害症状者(如出现头晕、视物模糊等症状)则判定为nOH[4]。SH以夜间睡眠时常见，采用Biox动态血压记录仪，于夜间安静平卧状态下测量平均卧位SBP及DBP，根据2018年欧洲高血压学会推出指南[6]：以夜间高血压来评测SH，夜间高血压定义为平均夜间血压>140/90 mm Hg。测量患者早餐前及餐后2 h血压，符合下列3条标准之一即可诊断为PPH[7]：(1)餐后2 h卧位或立位收缩压下降≥20 mmHg；(2)餐前卧位或立位收缩压>100 mmHg，餐后收缩压<90 mmHg； (3)餐后2 h卧位或立位血压下降未达到上述标准，但出现头晕、晕厥、跌倒等脑血供不足的症状。

根据nOH、PPH、SH数据对患者进行分组，符合上述标准者为异常组，余为正常组。将上述数据分别均与一般资料，SCOPA-AUT评分、H-Y分期及UPDRS Ⅲ评分数值进行相关性分析，对差异具有统计学意义(P<0.05)者进行多因素Logistic回归分析，以判断影响PD患者心血管自主神经功能紊乱的危险因素。

1.2.2HRV指标分析：采用日本NIHON KOHDEN动态心电图记录仪分别对70例PD患者行连续24 h动态心电图检查，并记录其HRV数据，包括时域及频域指标[8]。(1)时域指标包括：24 h全部窦性心搏RR间期的标准差(standard deviation of NN Intervals，SDNN)及24 h内全部相邻窦性心搏R-R间期差值的均方根值rMSSD(root-mean-square of successive normal sinus RR interval difference);(2)频域指标包括低频成分(low frequency，LF)、高频成分(high frequency，HF)以及低频与高频比值(LF/HF)。对上述指标数据与一般资料，SCOPA-AUT评分、H-Y分期及UPDRS Ⅲ评分行相关性分析。

1.2.3SSR数据分析：SSR是指来源于交感神经传出纤维释放的冲动，本研究采用美国Nicolet EDX尼高力肌电图诱发电位仪分别记录所有PD患者双侧手脚(代表患者上下肢)SSR[9]，将活动电极置于双侧手掌和脚底的中间，将参考电极置于对应手和脚的背侧，地线置于上肢，刺激腕部正中神经进行检测，以获取最短潜伏期和最低波幅数据。当表现如下时，则判断为SSR异常：(1)波型缺失；(2)上肢潜伏期>1512 ms，下肢潜伏期>2230 ms；(3)上肢波幅<484 μV，下肢波幅<364 μV。利用所获取的数据对患者进行分组，分为正常组及异常组，均分别与HRV及血压变异性数值行相关性及单因素分析。

1.3 统计学处理应用SPSS 24.0统计软件进行分析。一般资料、LED值、UPDRS Ⅲ分数等计量资料均符合正态分布，以均数±标准差表示；nOH患病率、PPH患病率、SH患病率等计数资料，以百分比(%)表示。HRV指标为连续资料，对其行相关性分析，采用Spearman相关分析方法；采用χ2检验对影响nOH、SH、PPH的因素行单因素分析，对单因素分析中的差异有统计学意义(P<0.05)者进行多因素Logistic回归分析，检验水准均为 0.05。由于HRV各指标标准值目前仍无国际统一标准，故分析SSR数据与HRV关系时采用相关性分析，因nOH、PPH及SH均有国际标准值，故SSR数值与血压变异性各指标行单因素分析。

2 结果

2.1 PD患者一般资料70例PD患者中男37例(53%)、女33例(47%)；年龄44～77岁，平均年龄(65.1±10.6)岁；以下资料符合正态分布，病程2～133个月，平均(45.97±35.42)个月； LED为0～1087 mg/d，平均(294.70±166.41)mg/d；UPDRS Ⅲ分数6～68分，平均(28.96±16.68)分。

2.2 PD患者HRV相关指标与各项临床资料的相关性分析由表1可见，HRV时域检测指标中SDNN与病程、LED、H-Y分期、UPDRS Ⅲ量表评分均呈负相关，频域指标中LF与性别呈负相关。

2.3 PD患者血压变异性分析70例PD患者中出现nOH者20例(占PD患者总数28.8%)，出现PPH者16例(占PD患者总数22.9%)，出现SH者19例(占PD患者总数27.1%)。

在一般资料、H-Y分期、UPDRS Ⅲ评分、SCOPA-AUT评分等因素中，由表2可见，病程及H-Y分期是nOH患病的影响因素，与≤46月组相比，>46月组患者nOH的患病率更高；在H-Y分期中，与早期及晚期相比，中期患者出现nOH的概率更大。病程、LED及UPDRS Ⅲ量表评分是PPH患病的影响因素，并由分组可知病程>46月组、LED大于>294.7 mg/d、UPDRS Ⅲ>29分的PD患者PPH患病率更高。病程、H-Y分期及UPDRS Ⅲ量表评分是SH患病的影响因素，病程>46月组、H-Y分期为晚期、UPDRS Ⅲ>29分的PD患者SH患病率更高。

表1 PD 患者临床资料与HRV各相关指标的相关性

表2 PD组患者nOH、PPH、SH相关的单因素分析

2.4 PD患者血压变异性的多因素Logistic回归分析由表3可见，病程(OR=24.896，P=0.000)、UPDRS Ⅲ量表评分(OR=9.663，P=0.022)可能是PD患者血压变异性异常的独立影响因素，这表明病程越长、运动症状越严重，发生心血管自主神经功能障碍的几率越大。

表3 PD 患者心血管自主神经功能障碍影响因素Logistic回归分析结果

2.5 PD患者SSR与心血管自主神经功能各指标的相关分析由表4可见，PD患者SSR异常与HRV指标无相关性。由表5可见，SSR异常PD患者nOH、PPH患病率更高(均P<0.05)，而SSR异常PD患者与SSR正常者SH患病率差异无统计学意义(P>0.05)。

表4 RD患者SSR与HRV各指标相关性分析

表5 RD患者SSR与血压变异性各指标的单因素分析

2.6 PD患者SSR与血压变异性指标的分析由表6可见，双上肢SSR异常PD患者nOH、PPH及SH患病率均较正常组高，双下肢SSR异常PD患者nOH、PPH患病率均较正常组高(均P<0.05)，而双下肢SSR异常SH患病率与正常组差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

既往研究发现[10]，PD早期便可在患者迷走神经背核、迷走神经、交感神经节神经元和支配心外膜的交感神经节后纤维内检测到LB，这提示在早期便可出现非运动症状。心脏可能同时接受交感神经和副交感神经的双重支配。心血管自主神经功能障碍发生的机制可能是由于交感神经去甲肾上腺素能异常，与运动症状发生机制并不相同[11]。PD患者心血管自主神经功能改变可引起多种变化，其中以HRV及血压变异性最常见。

3.1 HRV本研究结果显示，PD患者病程越长，H-Y分期越高时，SDNN出现明显下降，表明PD患者HRV下降。SDNN体现窦性心率不齐的程度，用来评价交感神经和副交感神经总张力的大小及平衡性，可以反映HRV的总体情况。本研究中SDNN下降提示PD患者存在交感和副交感神经的共同损害。本研究还观察到LF与性别具有相关性。推测激素的变化能维持多巴胺系统功能，对于心率的平衡起着重要作用，但其机制尚不明确。结合本文研究结果，考虑性别对LF，甚至对HRV可能也存在影响，但尚待进一步的研究。

3.2 血压变异性

3.2.1nOH： Velseboer等[12]分析了PD患者中nOH的流行情况，结果显示PD患者nOH患病率为30%。本研究中nOH患病率为28.8%，还发现疾病严重程度越重时nOH患病率越高，提示PD患者自主神经功损害越重。这与Velseboer等[12]的研究结果相似，与国内研究结果亦相吻合。同时有研究发现，PD患者出现nOH可能还与某些抗PD药物相关，如左旋多巴及多巴胺受体激动剂可通过减少去甲肾上腺素的释放，减弱肾素-血管紧张素的活性来降低血压，从而导致nOH的发生。但本研究结果显示，是否患nOH者使用LED情况差异无统计学意义，而与病程及疾病严重程度相关，推测PD患者用药存在异质性，使用药物不尽相同，部分患者单独使用左旋多巴，也有患者合并使用多种抗PD药物，而我们仅分析了LED，导致单独使用药物对血压的影响被弱化。另外，在H-Y分期中，与早期及晚期相比，中期患者出现nOH的几率更大，早期患者患nOH几率最小，考虑PD患者早期病情较轻，自主神经纤维受损较少，故出现nOH者相对较少，由本研究可见，随着病程的进展，病情越严重时，nOH患病率更高，这可能是由于当病情越严重时，自主神经纤维减少，尤其是心血管交感神经节后纤维末梢密度减少，胶质细胞增多，释放去甲肾上腺素不足，最终导致nOH患病率增加。

表6 不同部位SSR异常PD患者血压变异性分布比较

3.2.2PPH：Krygowska-Wajs等[13]研究发现，PD患者PPH发生率为36%，而本研究中PPH发生率为22.9%，较既往研究降低，考虑与样本量较少相关。本研究发现，与LED≤294.7 mg/d组相比，>294.7 mg/d组出现PPH的几率更大，病程>46月组比≤46月组PPH患病率更高，且UPDRSⅢ>29分者较≤29分者更易患PPH，提示随着病程增加、LED值越大，服用药物更多或者剂量更大，运动症状越严重时，PPH发生率随之增加，心血管自主神经损害越严重。这可能是由于PD患者病情严重时，更可能出现去交感神经支配，交感神经末梢释放去甲肾上腺素量减少，当合并压力感受器敏感性减弱，血管舒缩功能调节受损时，代偿性加快心率及心脏射血能力就会减弱，则更易患PPH。

3.2.3SH：既往研究显示，PD患者中约50%～60%会出现SH[14]，而本研究显示SH发生率为27.1%，根据H-Y分期将PD患者分为早、中、晚期组，早期组SH患病率最低，晚期组SH患病率最高，同时UPDRSⅢ>29分者较≤29分者更易患SH，提示随着H-Y分期越高、疾病严重程度及运动症状越重，则SH发生率越高，心血管自主神经功能受损越严重。目前，普遍认为SH的发生机制如下：PD患者尽管存在心血管系统去交感神经支配现象，但体内仍可能残留部分交感活性物质，当病情越重时，可能出现血浆中部分交感活性物质受体异常激活及调节障碍，压力感受器灵敏度下降，故导致SH的发生[15]。

综上所述，我们应该重视对心血管自主神经功能障碍患者的血压监测，这样有助于选择合理的控制血压药物。

3.2.4SSR：国外曾有多项研究发现PD患者SSR异常率波动于14%～80%之间[16]。在本研究中，SSR异常率约为71.4%，与上述研究结果一致。本研究发现SSR异常者与HRV各指标无明显相关性，而将nOH、PPH、SH与PD患者四肢SSR的潜伏期及波幅数值分别行单因素分析，发现四肢SSR异常者nOH、PPH患病率均增高，这个结果使得SSR可以联合血压变异性共同反应PD患者心血管功能障碍的说法变得更有说服力。本研究发现双上肢SSR异常者SH患病率较高，而双下肢SSR异常者与SH患病率并无明显相关。考虑其可能原因为：SH的发生可能与机体内残存交感神经活性物质相关，而SSR是指来源于交感神经传出纤维释放的冲动，二者有共通之处，所以当体内残存部分交感神经活性物质时，则可能影响部分交感神经传出纤维释放冲动，这可能也是双下肢SSR异常者与SH患病率并无明显相关的原因。因此，本研究认为联合使用SSR和血压变异性指标可帮助获得更多信息来辅助早期诊断PD，可作为潜在评价PD患者心血管自主神经功能损害可靠的临床指标。

Gibbons等[17]认为HRV与PD的严重程度及进展无关，考虑与该研究选入患者多为PD晚期有关；而本研究多纳入早期患者，所以得出HRV中SDNN与病程、LED、H-Y分期、UPDRS Ⅲ量表评分呈负相关的结论。此外，国内也有研究发现PD患者的血压变异性与病程、疾病严重程度及UPDRS Ⅲ量表评分呈正相关，本研究结果与之相似。既往有研究显示PD患者HRV及SSR间存在一定相关性，但本研究与既往报道有所区别，未发现两者之间的相关性，推测可能与样本量较小相关。随着病程的增加，疾病严重程度及运动症状越重，PD患者出现心血管自主神经损害也就越重，心脏交感神经去神经支配可能性越大，随之交感与副交感神经之间的平衡性可能被严重破坏，由此出现心血管自主神经功能障碍的症状越显著。

综上，本研究认为，应用24 h动态心电图监测等目前临床上客观且常规可行的检测手段，对PD患者心血管自主神经功能障碍的研究有利于该疾病早期发现、诊断及治疗，有利于患者生活质量的提高。但本研究仍有不足之处，由于正常人群较少进行动态血压、动态心电图及SSR检查，因此较难设置正常对照组。另外，本研究样本量较少，故以后还需充分扩大样本量，力求更严谨的结果。