月经对视神经脊髓炎谱系疾病的影响

王静 张璘洁 李立敏 齐媛 刘小姣 杨丽

视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)是一种中枢神经系统免疫相关性脱髓鞘疾病，以严重的视神经炎和长节段横贯性脊髓炎为主要临床特征，复发率及致残率较高。血清水通道蛋白4(aquaporin-4，AQP4)的自身抗体(AQP4-IgG)是NMOSD重要的生物标记物。在NMOSD患者中，女性患病率为男性的3～9倍[1]，且女性疾病复发率和AQP4抗体阳性率均高于男性[2]，提示性别等生殖相关因素在NMOSD发病中起重要作用。目前较多研究关注妊娠与NMOSD的相互影响，较少关注月经状态对NMOSD疾病状态影响。月经是女性最重要的生理特征，许多神经系统疾病受到月经周期特定阶段性激素波动的影响，如偏头痛、月经性癫痫、多发性硬化(multiple sclerosis，MS)等。MS与NMOSD均多见于青壮年女性，均为高复发、高致残的CNS自身免疫性疾病。目前关于MS与月经的研究发现，MS女性患者在体内雌激素水平下降时病情加重，在雌激素水平增高时病情好转[3]，认为雌激素对MS可能具有免疫抑制作用[4]，而雌激素对NMOSD的影响有待进一步研究。本研究回顾性分析作者医院收治的育龄期NMOSD患者的临床资料及月经情况相关资料，旨在初步探讨月经及性激素对NMOSD疾病状态的影响。

1 对象和方法

1.1 研究对象选取2018年1月至2019年5月于天津医科大学总医院住院的急性期NMOSD患者41例，纳入标准：(1)符合2015年Wingerchuk等的NMOSD诊断标准[5]；(2)月经规律的育龄期女性；(3)无口服性激素类药物史或其他影响内分泌系统药物；(4)近半年内无哺乳分娩史。排除标准：(1)患有其他中枢神经系统脱髓鞘疾病，如临床孤立综合征、急性播散性脑脊髓炎等；(2)合并其他神经系统疾病，如神经系统变性疾病、肿瘤、脑血管病、中毒等；(3)有CNS外伤或手术史者；(4)合并心、肝、肾等重要脏器疾病；(5)酒精及精神性药物依赖史；(6)有内分泌系统疾病或妇科疾病史。本研究所有研究对象均签订知情同意书，并获得天津医科大学总医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法收集41例患者的临床、影像学、实验室检查资料，包括年龄、起病年龄、急性发作核心临床症状、扩展的残疾状态量表(expanded disability status scale，EDSS)评分、头MRI、脊髓MRI、AQP4抗体；收集其月经情况相关资料，包括初潮年龄、月经周期、经期持续时间。(1)分析NMOSD起病年龄与月经初潮年龄的相关性。(2)依据月经周期分为三个阶段，分别为月经期、增殖期(经期结束至下次月经来潮前14 d)和分泌期(下次月经来潮前14 d至下次月经来潮)。根据患者不同月经周期阶段起病情况进行分组，分别为月经期组、增殖期组、分泌期组，比较各组临床特征的差异。

1.3 统计学处理采用SPSS20.0统计学软件进行分析。正态分布计量资料以均数±标准差表示，多组间比较采用单因素方差分析，方差分析有统计学意义者采用LSD-t检验进行组间两两比较；非正态分布计量资料以中位数(上、下四分位数)表示，多组间比较采用非参数多样本秩和检验；计数资料以频数和/或率(%)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。起病年龄与月经初潮年龄的相关性采用Spearman等级相关分析。以P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料41例患者年龄17～47岁，平均(32.93±9.06)岁，发病年龄14～47岁，平均(30.27±9.37)岁。初潮年龄11～16岁，中位数(上、下四分位数)13(12，15)岁，既往月经周期25～32 d，经期3～7 d。以视神经炎发病11例(26.83%)，以脊髓炎发病24例(58.54%)，视神经和脊髓同时受累2例(4.78%)，以其他形式(以颅内病变起病者2例，以颅内和脊髓同时受累起病者2例)起病者4例(9.76%)。EDSS评分1～8.5分，中位数(上、下四分位数)为4.0(2.5，6.5)分。其中单纯颈髓受累8例(19.51%)，胸髓受累4例(9.76%)，颈胸髓同时受累16例(39.02%)，4例出现颅内病灶，包括延髓、脑桥等部位受累，也可见大脑半球(多在白质)等部位病灶。脊髓受累节段数1～17，平均(6.71±4.28)节段。41例患者中39例进行AQP4抗体检测，其中24例(61.54%)阳性，15例(38.46%)为阴性。

2.2 NMOSD起病年龄与月经初潮年龄的相关性分析起病年龄与月经初潮年龄间呈正相关(r=0.519，P<0.05)。

2.3 不同月经周期阶段起病NMOSD患者临床特征比较41例患者中，月经期组13例(31.71%)，增殖期组9例(21.95%)，分泌期组19例(46.34%)。急性发作核心临床症状比例、EDSS评分、脊髓受累部位比例、AQP4抗体阳性率在三组间差异无统计学意义(P>0.05)。脊髓受累节段数在三组间差异具有统计学意义(P<0.05)，其中月经期组少于增殖期组及分泌期组(P<0.05)，但增殖期组与分泌期组比较差异无统计学意义(P>0.05)。具体见表1。

3 讨论

性激素差异及变化对CNS自身免疫性疾病的易感性、起病年龄、病程、严重程度、疾病活动性和进展性等均可能产生影响[6]。育龄期女性是NMOSD的高发人群，一般考虑性激素的水平及波动可能在NMOSD的发病中具有一定意义[7]。目前关于NMOSD与妊娠相关性的研究认为，女性妊娠不仅会增加NMOSD的复发风险，也会导致其残障程度增加[8]。作者团队的一项前期研究报道了1例口服孕激素导致NMOSD复发的病例[8]。育龄期女性月经周期内性激素水平波动，其对NMOSD疾病状态的影响尚不明确。本研究以育龄期NMOSD患者为研究对象，旨在探讨月经状况对NMOSD疾病易感性和严重性的影响。本研究纳入月经规律的NMOSD患者，以月经周期的不同阶段(月经期、增殖期、分泌期)模拟雌、孕激素的动态变化，以初步探讨女性性激素变化与NMOSD的关系。

表1 三组NMOSD患者临床特征比较

既往对217名NMOSD患者进行的多中心研究发现，平均月经初潮年龄(12.8±1.7)岁，与疾病发作无关[10]。关于NMOSD对月经影响的相关研究发现，NMOSD组与健康对照组初潮年龄差异没有统计学意义[11]。本研究通过等级相关分析发现NMOSD患者发病年龄与月经初潮年龄存在正相关。这与MS关于女性性激素的相关研究结果相似[10]。推测月经初潮可能在NMOSD的发病机制中起作用。当卵巢产生的雌激素足以使子宫内膜增殖，在雌激素达到一定水平且有明显波动时，引起子宫内膜脱落出现月经。而雌激素的差异及变化会影响对外源和自身抗原的免疫反应，导致女性体内更强的适应性免疫反应，影响T细胞活性及抗体产生等[12-13]，进而影响CNS疾病的生理病理过程。故NMOSD患者青春期雌激素的内源性暴露可能增加了本病的易感性。

本研究发现于月经期起病的NMOSD患者脊髓受累节段数较增殖期及分泌期少。月经期为雌激素和孕激素撤退的最后结果，雌激素和孕激素水平在月经期达到最低，提示较低的雌激素和孕激素水平可能具有减少NMOSD发病的作用。在NMOSD中，较低的雌激素水平可能抑制疾病的严重程度。而NMOSD是由AQP4抗体介导的体液免疫异常为主的CNS自身免疫性疾病，自身抗体的产生依赖于辅助T细胞(Th)[14]。在NMOSD中，内源性孕激素和雌激素水平的降低可抑制IL-6和B细胞活化因子的产生，这可能不利于外周血B细胞的存活和活性保持，以及AQP4抗体的产生；低水平性激素可能会抑制AQP4抗体的糖基化和胞苷脱氨酶的表达，不利于免疫球蛋白突变和类别转换；低孕酮和雌激素的水平可能会促进γ-干扰素的产生，这可能会抑制Th2细胞介导的免疫[15]。

本研究存在以下不足：第一，本研究样本量较小，结果存在局限性；第二，患者对月经周期的描述可能存在一定的回忆偏倚，而且缺乏性激素测定和分析等客观手段，因此患者分组受一定主观影响；第三，未对不同病程、AQP4抗体水平、治疗药物的患者进行分组，未能观察上述分组间疾病状态差异。

综上所述，本研究发现性激素的内源性暴露可能增加NMOSD的易感性，推测较低的雌激素水平可能抑制疾病的严重程度，雌激素对NMOSD患者可能具有免疫调节作用，未来雌激素相关的药物干预有望成为新的治疗策略。后续研究有待于扩大样本量，联合雌激素的动态测定等客观手段前瞻性观察NMOSD患者的疾病状态与生理性激素波动的关系；联合流式细胞术及动物实验等从细胞和动物水平的进一步研究中明确性激素在疾病中的作用。