推动证据向临床转化(十三)证据临床转化的研究设计

陈瑜 胡雁 周英凤 邢唯杰 朱政 顾莺 张晓菊

(1．复旦大学护理学院 复旦大学JBI循证护理合作中心 上海市循证护理中心，上海 200032;2．复旦大学附属儿科医院，上海 201102；3.复旦大学附属肿瘤医院，上海 200032)

随着循证医学的不断发展，逐渐形成大量的证据。如何将证据整合、传播并转化到临床，供医护人员采纳并使用是卫生保健系统中亟需解决的问题。在此背景下，实施科学应运而生，它将循证实践整合到临床实践和健康政策中，弥补理论与行动、证据与实践之间的差距，以提高医疗照护质量和有效性[1]。在实施科学的推动下，目前我国已有一些医院、高校及学术机构通过研究、项目等形式开展证据的临床转化。复旦大学循证护理中心自2009年起开展了系列证据转化与临床实施的理论探索和实证研究，并在此基础上构建了证据临床转化模式[2]。根据该模式，证据临床转化分为准备、实施、评价和维持4个阶段。在评价阶段，涉及到实施性研究的设计，以比较现状与审查指标之间的差距和证据转化后的效果。本文作为复旦大学循证护理中心证据临床转化方法学论文系列的第13篇，对证据临床转化的研究设计进行阐述和总结，旨在促进护理人员正确理解证据转化，规范临床研究设计，更好促进循证护理实践。

1 证据临床转化的常见研究设计类型

1.1自身对照设计(Self-control design) 这是目前循证护理实践领域证据临床转化最常采用的研究设计方法。研究者在获取证据后开展基线审查，对单一组研究对象采用准确、无偏移的方法收集资料，测量结局指标。根据基线审查的结果，明确该领域证据应用的现状、存在的问题、障碍因素等，确定临床实践与最佳实践的差距，结合现有资源制定相应对策，然后开展实践变革，即干预。证据转化后，对同一组研究对象再次进行结局指标的测量，开展第2次审查，以此评价循证干预措施的实施效果。例如“哺乳期妇女乳腺炎非药物性管理的最佳证据应用”项目[3]，选择某妇产科医院乳腺科门诊和母乳喂养门诊作为研究场所，首先进行基线审查，通过观察、调查等方式了解哺乳期妇女乳腺炎非药物性管理的临床实际情况，包括基于最佳证据的审查指标的执行率、专业人员对哺乳期乳腺炎相关知识的掌握度等。在应用了最佳证据进行实践变革后，在同样的场所开展第2次审查，收集相同的资料。

一些研究在第1轮证据转化结束后，针对改善效果不明显或不尽如人意的指标再次进行障碍因素分析，查找差距，更新实践变革措施后开展第2轮证据转化。例如“小儿外周静脉导管敷贴固定和更换的最佳证据应用”项目[4]，在完成第1轮证据转化后发现“外周静脉敷料出现潮湿、松脱和/或明显污染时护士更换敷贴和更换后记录”这一条指标的执行率只有26.8%，在改进变革措施后的第2轮证据转化后，该条审查指标的执行率提高到83.3%。两轮证据转化都以同一个病房的护士为研究对象，虽然也是自身对照设计，但多一轮的审查能更深入看到临床实际与最佳实践的差距，通过进一步分析和完善变革措施，达到质量持续改进的目的。

1.2历史对照设计(Historical control design) 历史对照设计也是循证护理实践领域证据临床转化常采用的研究设计方法。同自身对照相类似，研究者在获取证据后开展基线审查，然后将证据应用于临床，最后进行干预后的审查。不同的是，历史对照将以往一组同种疾病患者作为对照组，对照的资料通常为医院的病历资料。例如黄莺等[5]于2016年10月开展预防血培养标本污染的最佳证据转化，在基线审查时查询2016年1-9月的所有血培养标本，统计污染情况，以此作为对照。实施了2个月的最佳证据实践后，又统计2017年1-9月的血培养标本污染率，以此评估证据转化效果。

1.3非随机同期对照设计(Non-randomized concurrent control design) 该研究设计有同期对照，但试验组和对照组未严格按随机化原则进行分组。由于循证实践的特殊性，许多证据转化研究并不能够采用随机对照试验，此时可采用非随机的方法将研究对象分组。例如某医院计划开展慢性心衰患者出院准备的最佳循证实践，由于该医院有2个心内科病房，都收治慢性心衰患者，因此可以将其中一个病房作为对照组，而另一个病房作为试验组，进行最佳证据转化。再如邹志辉等[6]开展中心静脉导管留置患者导管接头维护的最佳证据转化研究，便利选取某一肝脏外科病房和胆道外科病房作为干预组，另2个肝脏外科病房作为对照组，比较两组中心静脉导管留置患者的导管堵塞率，作为结局指标之一。这种设置对照的方法简便易行，易被研究者和研究对象接受。但由于非随机分配，可能因选择偏倚导致两组基线情况不一样。邹志辉等[6]的研究在纳入中心静脉导管留置患者时，尽可能排除疾病本身对导管堵塞率的影响，以更客观评估证据转化的效果。

1.4中断时间序列设计(Interrupted time series design) 中断时间序列设计在卫生项目和措施评价中的应用尚不多，在循证护理实践领域中的应用更是少之又少。它属于类实验设计，在缺少有效对照的情况下，通过收集干预前后多个时间点的结果数据，对因变量开展持续、自然的观察，准确地建立模型，评价干预措施的效果，包括干预前后的水平变化和趋势变化，得到稳健的评估结果[7]。它是一种严谨的、评估干预措施效果最强的类实验研究设计[8]。例如某医院在开展一项干预以试图减少给药错误的发生率，通过自身前后对照，发现干预结束后当年的给药错误率明显低于干预前，研究者将此归功于干预的效果。但该医院在此后几年内的给药错误率持续下降，很显然此下降不一定是干预的结果，也有可能是其他原因。通过中断时间序列设计，控制时间趋势后发现，在干预前给药错误率已经有下降趋势，只是干预后下降速度更明显。由此得出结论，该医院给药错误率的下降并非真正由干预所造成[9]。

1.5阶梯试验设计(Stepped wedge trial design) 阶梯试验设计多用于整群随机试验，评价“利大于弊”干预措施的效果，比如健康教育、免疫接种、筛检、医护人员培训等[8]。这种设计通常不设置专门的对照组，而是根据研究目的对若干参与者(个体或群组)进行随机编号，按照随机顺序给予对应参与者干预，已纳入的参与者持续接受干预，未纳入的参与者保持等待状态，直至其接受干预，如此反复至所有参与者均接受干预，达到“有益”措施的全面覆盖[8]。阶梯试验设计适合于某项干预措施已被证实有效，将研究对象分配至对照组不符合伦理学要求以及由于逻辑要求、实际操作或经济资源的限制，只能分阶段实施的干预[10]，是实施性研究中较为严谨的研究设计。比如一项在巴西里约热内卢开展的旨在促进HIV感染者服用异烟肼预防性治疗结核的研究，采用了阶梯试验设计，将29个诊所随机编号，每2个月纳入2个诊所进行干预，直至29个月后所有诊所都被干预[11]。

2 证据临床转化中研究设计的思考

目前，循证护理实践领域的多数证据临床转化研究都采用自身对照、历史对照或非随机同期对照的设计方法。自身对照设计实施较为简便，可排除不同研究场所环境(信念、氛围、软硬件设施等)对结果的影响。但由于只在干预前后各测量1次，因此发生偏倚的概率较大。历史对照设计也比较方便实施，可以节省人力物力，但由于两组研究对象的一般资料、自然病程、疾病状况等不完全一致，存在个体差异，偏倚和混杂因素较多。这些研究设计在一定程度上限制了研究成果的可推广性。

在证据临床转化过程中会面临来自干预措施本身的障碍因素、来自研究设计的障碍因素和来自实践环境的障碍因素，以及这3个因素的交互作用[2]。为了减少研究设计的障碍因素对研究结果的负面影响，推荐采用更为严谨的中断时间序列设计和阶梯试验设计。在单个临床机构开展证据转化研究时可采用中断时间序列设计，它可以较好控制成熟因素、前期历史因素(如受试者个人因素)和后期历史因素(如试验过程中的环境因素)，在前后对照的基础上，通过对结局指标的反复测量，降低由于测量次数减少而发生偏倚的概率，以更加有效地评估循证干预措施的效果。不过也要注意该设计方法的弊端。由于缺乏对照组，无法控制与干预同时发生的偶然事件的影响。此外，对结局的反复测量容易导致干预对象由于疲劳而降低积极性[12]。

在开展多中心证据转化研究时，可采用阶梯试验设计，既可节省资源，又可用来发现或控制时间趋势对效果评价的影响，且能保证随机对照的统计效能。不过，该设计方法要求的研究周期较长，多种因素如阶梯设计效应，即在样本量相同的情况下，阶梯设计获得的统计量比平行设计小，导致犯Ⅱ类错误的概率增加[13]；治疗效应延迟，即实施干预后的效果在其后一个或多个时间段后才能完全显现出来[14]；盲法的实施，即无法做到双盲，只能对结局评价者设盲[15]等都会影响结果的稳健性。因此，必须进行严谨、严格的计划和实施，并有专业统计人员的参与。

3 小结

循证护理实践已经成为我国护理领域的研究热点，促进基于证据的最佳实践的实施，持续改进临床质量是循证护理的理念。护理人员在开展证据临床转化研究时，除了采用自身对照、历史对照和非随机同期对照等常见的研究设计外，还应尽可能采用中断时间序列设计、阶梯试验设计等质量等级较高的研究设计，促进研究成果的外推性。另外，也可尝试采用质性研究，探索在不同临床情境中，促进、阻碍证据转化的因素，剖析其背后的深层次原因，为证据转化的过程研究提供更丰富的资料[16]。