放射治疗在妊娠滋养细胞肿瘤治疗中的价值

高 琨 李 力

作者单位：530021 南宁 广西医科大学附属肿瘤医院妇科

妊娠滋养细胞疾病（gestational trophoblastic disease，GTD）是严重威胁妇女健康的疾病，在组织学上这类疾病较为复杂，可以分为以下几种类型：⑴妊娠滋养细胞肿瘤（gestational trophoblastic neoplasms，GTN），包括绒毛膜癌、胎盘部位滋养细胞肿瘤和上皮样滋养细胞肿瘤；⑵葡萄胎妊娠，包括完全性葡萄胎、部分性葡萄胎和侵蚀性葡萄胎；⑶非肿瘤病变；⑷异常（非葡萄胎）绒毛病变。目前放射治疗在GTN患者治疗中主要作为一种辅助治疗方式，一般在患者化疗过程有耐药病灶且病变局限的情况下使用，且最主要用于脑转移、肝转移和肺部耐药病灶的辅助治疗。GTN最常见的转移部位是肺，约占80%，其次是阴道（30%）、盆腔（20%）、肝（10%）和脑（10%）。在临床分期上，2000年国际妇产科联盟（FIGO）妇科肿瘤委员会根据疾病特点，将发生盆腔、阴道转移的GTN患者列为Ⅱ期，发生肺转移列为Ⅲ期，其他部位转移列为Ⅳ期。此外，以预后评分作为GTN治疗方案制定和预后评估的重要依据：预后评分≤6分者为低危，≥7分者为高危，≥12分及对一线联合化疗反应差的肝、脑或广泛转移者为极高危［1］。GTN患者治疗原则上采用化疗为主，低危患者通常采用单一药物化疗即可控制和治愈，高危患者则需采用联合化疗［2］。但是，极高危GTN患者的治疗难度大，预后差。一项回顾性研究报道了2002—2015年期间治疗的143例FIGO预后评分＞12分的极高危GTN患者，5年总体生存率为67.9%，其中早期死亡4例，且认为脑转移是影响其预后的不良因素之一［3］。因此，极高危GTN患者的治疗原则成为学者们的关注热点之一。目前认为极高危GTN患者选择全身联合化疗为主，辅以手术、放射治疗或介入治疗等综合治疗有望提高疗效。放射治疗目前也主要用于高危患者并脑、肝转移和肺部耐药病灶的辅助治疗，且需与化疗密切配合而起效。本文就放射治疗在GTN患者治疗中的应用进展进行综述。

1 GTN脑转移的放射治疗

放射治疗作为GTN脑转移治疗的重要措施，放射线可杀灭肿瘤细胞，控制因肿瘤侵蚀引起的颅内出血，这是放射治疗在GTN治疗中的明确放射治疗。随着放射治疗技术的不断发展以及精准放疗的引入，脑转移肿瘤放射治疗进一步改进，目前根据病情可以采用全脑放射治疗（whole brain radiotherapy，WBRT）、立体定向放射外科治疗（stereotactic radiosurgery，SRS）和调强放射治疗（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）等。但是2018年美国国家综合癌症网络（NCCN）发布的脑转移瘤治疗指南中，对于WBRT的价值，其评价明显下降。而目前关于WBRT的治疗剂量，通常采用 30 Gy/10 F 或者 37.5 Gy/15 F［4］。

一项回顾性研究［5］分析了1962年至2009年布鲁尔中心37例出现脑转移或在治疗期间发生脑转移的GTN患者进行化疗和脑放射治疗的疗效，其中包括1995年前的26例和1995年后的11例；就诊时68%（25/37）的患者已有脑转移，32%（12/37）的患者治疗期间发生脑转移。所有患者均接受WBRT，1995年前的患者每次照射剂量为200～300 cGy，总照射剂量为2400～4000cGy，而1995年以后的采用每次照射剂量为200 cGy，总照射剂量为2 400～3 000 cGy，结果显示1995年以后治疗的11例脑转移瘤患者中7例存活，4例死亡。1995年后治疗的11例患者中，6例为治疗期间被诊断为脑转移，其中3例治愈；而1995年前治疗的26例患者中，6例治愈，其中只有1例治愈患者为治疗期间被诊断为脑转移。因此，认为采用全身多药化疗联合减少照射剂量的全脑照射治疗GTN脑转移瘤可行，且治疗前已发生脑转移的GTN患者预后优于治疗过程中出现脑转移的患者。LURAIN等［6］报道采用WBRT治疗4例经EMA-CO（依托泊苷+甲氨蝶呤+放线菌素D/长春新碱+环磷酰胺）方案化疗耐药的GTN脑转移患者的疗效，放射总剂量为3 000 cGy，每次照射剂量200 cGy，在放射治疗过程中同时进行全身化疗，结果3例存活，脑转移瘤治愈率达50%～80%，且治愈率与患者症状、转移灶数量及大小、转移部位等有关。SCHECHTER等［7］亦报道了1967年11月到1994年12月16例脑转移GTN患者采用全身化疗联合WBRT治疗的疗效，结果5年生存率为31%（5/16），其中合并脑外肿瘤无法得到控制的患者5年生存率为0。但是，WBRT治疗脑转移GTN患者的疗效是否优于全身化疗或鞘内注射甲氨蝶呤尚存争议。法国学者对1999年11月至2016年4月的21例GTN脑转移患者进行回顾性研究［8］，其中21例采用多药化疗，不进行WBRT，结果3例因脑出血早期死亡，3例分别在治疗2个月、5个月和30个月时因脑出血、败血症、化疗耐药而死亡；15例仍存活，5年总生存率为69.8%（95%CI:44.3%～85.3%）；排除早期死亡后，5年生存率为 81.5%（95%CI：52.3%～93.7%）；再次随访 12例存活患者，其中11例（92%）出现后遗症，包括感觉缺陷和表面敏感性缺陷，但其中9例（75%）可以恢复正常生活。因此，认为GTN脑转移患者未进行WBRT及鞘内注射甲氨蝶呤，仍获得较好的生存率。

SRS治疗脑转移瘤的适应证受转移灶体积的限制，可作为WBRT治疗失败后的挽救治疗手段以及外科手术治疗后的辅助治疗手段。2020年NCCN妊娠滋养细胞肿瘤临床实践指南（第一版）指出，对于高危GTN患者治疗，当出现脑转移时，可以在EMA-CO方案化疗同时进行脑放射治疗，首选的放射治疗方式为SRS+/-鞘内注射甲氨蝶呤，WBRT次之［9］。WBRT简单易行，且经济，但是随着脑转移患者生存时间延长，可能会出现放射治疗相关的认知障碍。而单纯SRS可以更好地保护神经功能，但也可能发生颅内远处转移从而导致治疗失败。IMRT治疗脑转移时可以采用同步加量调强放射治疗（simultaneous integrated boost intensity-modulated radiation therapy，SIB-IMRT），主要是在完成全脑照射时进行脑转移病灶的追加剂量。但目前SIB-IMRT在脑转移瘤的应用缺乏较高的临床证据，尚在探索阶段。

总之，GTN脑转移患者预后差，脑转移瘤的放射治疗方式选择应与其预后评分结合，不同预后评分情况应选择不同放射治疗方式，实施个体化治疗。目前，鉴于治疗GTN的化疗药物不断更新，且疗效较好，因此在脑转移患者获得相当生存率的情况下，一些国外治疗中心更建议全身化疗，而不是放射治疗。

2 GTN肝转移的放射治疗

GTN发生肝转移比较罕见，发生率为1.8%～7.7%［10］，其中Ⅳ期GTN患者肝转移占19.0%［11］。GTN肝转移患者生存率为 10%～55%［10，12-13］。ZONG 等［14］的 一项回顾性队列研究报道了40例GTN肝转移患者，其中67.5%（27/40）的患者经多药化疗后获得完全缓解，其余患者出现疾病进展；45.0%（18/40）的患者死亡，5年总生存率为55.7%。BARNARD等［15］报道了15例GTN发生肝转移患者进行全身化疗的同时给予全肝放射治疗的疗效，结果仅2例存活，因此认为放射治疗可降低肝转移瘤出血风险，但是对肝转移的疗效并不确切。全肝照射推荐剂量为20～30 Gy，总剂量不超过35 Gy。除了常规放射治疗技术，还可以采用SRS或IMRT放射治疗技术实现，从而更好地保护正常组织和危及器官。

3 GTN肺转移的放射治疗

GTN患者发生肺转移较为常见。GTN采用全身化疗既可以较好地控制病情进展，90%以上的肺部病灶同样也能获得完全缓解。但是对于多次化疗未能吸收的孤立、耐药病灶，可以考虑手术切除或选择放射治疗。体积较大的转移灶，因肿瘤中心缺血坏死，化疗药物难以达到肿瘤中心，选择放射治疗同样效果不好。因此，目前对于经历多次化疗后残存的肺部结节的处理意见不同。有报道［14，16］认为切除孤立性肺结节+子宫切除术可以改善Ⅳ期GTN患者耐药肿瘤的治疗效果。但也有研究认为化疗后的孤立病灶并非一定继续治疗，孤立病灶即使接受放射治疗或者手术切除亦未必能改善其预后或减少复发，因此认为只需密切随访即可［17］。

4 小结

放射治疗在GTN治疗中不是主要的治疗方法，其应用有限。GTN是可以通过化疗治愈的实体肿瘤之一，化疗是其主要治疗手段，即使少数GTN患者化疗耐药，但更替化疗方案后仍可取得较好的疗效，且近年来随着化疗方案不断增加和完善，疗效更加理想。放射治疗在GTN患者治疗中主要用于患者化疗过程有耐药病灶且病变局限时，作为一种辅助治疗方式，目前主要用于脑转移、肝转移和肺部耐药病灶的辅助治疗。但值得注意的是，放射治疗必须与化疗密切配合起效。对于放射治疗技术的选择，鉴于放射治疗技术的发展更加注重确保疗效的同时减少放射治疗的毒副反应，因此推荐采用精确放射治疗如SRS、IMRT等技术，以使治疗部位周围的正常组织获得更加安全可靠的保护。但是，目前有关放射治疗在GTN的应用多以个人经验为主，国内外尚缺乏大样本的研究报告，其疗效有待进一步研究。此外，为了避免过度治疗，还应权衡放射治疗的利弊，慎重对待GTN化疗后的残留病灶，是否采取进一步治疗还需结合患者疾病情况加以评估，才能实现让患者最大获益。