基于血清、胎盘组织MMP-9、NGAL表达变化探究阿司匹林联合低分子肝素治疗重度子痫前期的疗效及安全性

姚萍 胡光慧

子痫前期是妊娠20 周后发生的妊娠期高血压疾病，是导致孕妇、胎儿及新生儿死亡的重要原因[1-2]。目前认为子痫前期发病与血管内皮损伤、血小板激活、微循环障碍等有关，除镇静、降压、解痉等治疗外，抗凝治疗也十分重要[3]。而阿司匹林具有抗血栓作用，不同指南均表明其可用于子痫前期的防治[4]。低分子肝素也可改善血液高凝状态，其与阿司匹林联合用药可获得更好的抗凝效果，但目前两者用于子痫前期防治的研究较少[5]。此外，近年发现的滋养细胞侵蚀不足及血管内皮损伤在子痫前期发病中的作用备受关注，参与胚胎植入过程的基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）与参与炎症调节的中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）均与子痫前期的发生、发展密切相关[6]。因此，本研究基于血清、胎盘组织MMP-9、NGAL 表达变化探究阿司匹林联合低分子肝素治疗重度子痫前期的疗效与安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2017 年6 月-2019 年6 月本院96 例重度子痫前期患者。（1）纳入标准：重度子痫前期确诊[7]；单胎妊娠；年龄＜40 岁；未合并其他妊娠期疾病。（2）排除标准：合并干扰凝血功能的疾病；合并心肺疾病、恶性肿瘤；肝肾功能异常；对研究用药过敏。根据随机数字表法将患者分为对照组和观察组，各48 例。研究患者均已签署知情同意书，研究符合医学伦理道德，经医院伦理委员会批准。

1.2 方法 患者均常规对症处理，密切监测母胎情况。对照组给予阿司匹林肠溶片（生产厂家：拜耳医药保健有限公司，注册证号：国药准字J20171021，规格：100 mg）口服，50 mg/d。观察组在对照组基础上加用4 000 U 低分子量肝素钠注射液（生产厂家：昆明积大制药股份有限公司，批准文号：国药准字H20053199，规格：0.4 mL∶4 250 IUaXa）皮下注射，1 次/d。治疗7 d 后复查血压、凝血指标、肝肾功能等，病情好转则维持常规治疗至临产结束用药，如出现早产、流产均不再应用阿司匹林、低分子肝素。

1.3 观察指标及评价标准 比较两组临床疗效，治疗前后凝血功能指标与血清、胎盘组织MMP-9、NGAL 水平，不良反应发生情况与不良新生儿结局。（1）临床疗效。显效：临床症状消失、尿蛋白明显降低，血压水平恢复正常；有效：临床症状有所改善，尿蛋白及血压均有所下降；无效：临床症状及尿蛋白、血压情况均无明显改善[8]。总有效=有效+显效。（2）凝血功能指标。治疗前后抽取患者血液5 mL，以全自动生化分析仪检测凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶时间（APTT）及纤维蛋白原（FIB）、D-二聚体（D-D）水平。（3）血清与胎盘组织MMP-9、NGAL 水平。治疗前后，采用酶联免疫吸附法检测患者血清MMP-9、NGAL 水平，采用Western 免疫印迹法检测患者胎盘组织中MMP-9、NGAL 表达量。（4）不良反应发生情况与不良新生儿结局：不良反应包括过敏性皮疹、出血、血小板减少、肝肾损伤，新生儿不良结局包括宫内窘迫、新生儿窒息、低体重儿、围生期死亡。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0 软件对所得数据进行统计分析，计量资料以（）表示，组间比较采用独立样本t 检验，组内比较采用配对t 检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组年龄22～37 岁，平均（30.23±3.54）岁；就诊孕周26～33 周，平均（30.27±2.13） 周；初产妇36 例，经产妇12 例；收缩压（168.59±15.26）mm Hg，舒张压（115.42±4.57）mm Hg。观察组年龄23～38岁，平均（30.59±4.27）岁；就诊孕周24～33 周，平均（30.62±2.07）周；初产妇32 例，经产妇16 例；收缩压（166.72±16.37）mm Hg，舒张压（114.86±4.76）mm Hg。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组临床疗效比较 观察组临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.019，P=0.045），见表1。

表1 两组临床疗效比较 例（%）

2.3 两组治疗前后凝血功能指标比较 治疗前，两组各项指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组PT、APTT 时间较治疗前均延长，FIB、D-D 水平较治疗前均降低，且观察组治疗后PT、APTT 时间均长于对照组，FIB、D-D 水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.4 两组治疗前后血清与胎盘组织MMP-9、NGAL 水平比较 治疗前，两组血清与胎盘组织MMP-9、NGAL 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组血清中MMP-9、NGAL水平均降低，胎盘组织中表达量均升高，且观察组血清中MMP-9、NGAL 的水平均低于对照组，胎盘组织中表达量均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.5 两组不良反应发生情况与不良新生儿结局比较 两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.072，P=0.789）；观察组不良新生儿结局发生率低于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.376，P=0.036）。见表4。

表2 两组治疗前后凝血功能指标比较（）

表2 两组治疗前后凝血功能指标比较（）

*与治疗前比较，P＜0.05；#与对照组比较，P＜0.05。

表3 两组治疗前后血清与胎盘组织MMP-9、NGAL水平比较（）

表3 两组治疗前后血清与胎盘组织MMP-9、NGAL水平比较（）

*与治疗前比较，P＜0.05；#与对照组比较，P＜0.05。

表4 两组不良反应发生情况及不良新生儿结局比较 例（%）

3 讨论

重度子痫前期是胎儿宫内死亡的重要危险因素，分为早发型与晚发型，因早发型重度子痫前期发生时，胎儿发育尚未成熟，死亡率更高，预后更差[9]。重度子痫前期治疗原则为降压、解痉、镇静等，而近年研究指出，妊娠期凝血功能异常导致的自身炎症使自身炎症-免疫通路激活可能通过损伤血管内皮细胞诱发重度子痫前期的发生，抗凝、抗炎对子痫前期治疗也具有重要作用[10-11]。

阿司匹林是临床中广泛应用的解热、镇痛、抗炎药，可发挥抗血栓作用，国内外诊治指南均推荐应用小剂量阿司匹林预防子痫前期，临床研究显示其在子痫前期治疗中也可发挥良好效果[12-13]。而抗凝剂低分子肝素与阿司匹林抗凝机制不同，但同样可抑制血栓形成，还可改善内皮细胞功能，用药安全，有假说提出其可在胎盘内发挥抗凝作用从而实现对子痫前期的预防和治疗[14-15]。本研究显示，观察组应用阿司匹林联合低分子肝素治疗，临床治疗总有效率高于对照组（P＜0.05），凝血功能指标改善优于对照组（P＜0.05），证实阿司匹林与低分子肝素联合用于子痫前期治疗中可增强抗凝作用，提高疗效，与李跃萍等[16]研究显示阿司匹林联合低分子肝素治疗子痫前期可通过不同的抗凝机制增强抗凝效果，且联合用药不良反应风险低的结果一致。此外，滋养细胞分化异常致子宫螺旋动脉重铸失败、胎盘浅着床是子痫前期发生的关键因素，而MMP-9 是胚胎植入、滋养细胞侵蚀子宫内膜过程的限速酶，其表达异常可导致胚胎发育异常，与子痫发病密切相关[17]；NGAL 则是功能与MMP-9 密切相关的蛋白质，可调节MMP-9 活性，促进其前体pro-MMP-9的活化，还具有抗炎、免疫调节作用[18]。研究表明，MMP-9 与NGAL 可能参与血管内皮损伤触发子痫前期的病理生理机制，导致其在子痫前期患者血清中的水平异常升高，而子痫前期患者滋养细胞侵入受损又可导致胎盘组织中MMP-9、NGAL 表达量降低[19-20]。本研究结果显示，两组患者治疗后MMP-9、NGAL 在血清中水平均较治疗前降低（P＜0.05），在胎盘组织中的表达量均较治疗前升高（P＜0.05），而研究组改善优于对照组（P＜0.05），表明阿司匹林联合低分子肝素能够调节血清与胎盘组织中MMP-9、NGAL 的表达量，这可能与两者具有抗凝作用、阿司匹林具有抗炎作用及低分子肝素具有改善血管内皮功能的作用，通过联合用药后能够减轻机体炎症，改善微循环，改善患者血管内皮损伤有关。安全性分析显示两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），妊娠结局显示观察组不良新生儿结局发生率低于对照组（P＜0.05），表明阿司匹林、低分子肝素联合用药在子痫前期治疗中是安全的，并有利于改善新生儿结局。

综上所述，阿司匹林联合低分子肝素治疗重度子痫前期疗效确切，可改善患者凝血功能，调节血清与胎盘组织中MMP-9、NGAL 表达量，改善血管内皮功能，用药较安全。