粉尘螨滴剂舌下免疫治疗辅助鼻用糠酸莫米松治疗儿童变应性鼻炎的临床效果*

何庆维 李栋才 邱书奇 刘智献 程保辉

变应性鼻炎（allergic rhinitis，AR）是临床上常见的鼻腔黏膜变应性疾病，基于2005-2011 年过敏性鼻炎流行病学调查数据，我国儿童变应性鼻炎的患病率高达10%以上，并呈现连年升高趋势[1-2]。变应性鼻炎病情得不到有效控制，易导致哮喘、鼻窦炎、鼻息肉、分泌性中耳炎及阻塞性呼吸睡眠障碍等疾病，严重影响儿童身心健康，同时给家庭和社会带来沉重的负担[3]。

尘螨作为儿童变应性鼻炎的发病变应原在变应原皮肤点刺试验阳性率高达70%以上[4]。粉尘螨滴剂舌下含服治疗（sublingual immunotherapy，SLIT）是目前临床唯一一种针对AR 病因并有确切疗效的治疗措施，但是该疗法存在疗程长、患者依从性差的问题，严重影响了SLIT 的临床疗效[5]。鼻用糠酸莫米松可以显著改善儿童过敏性鼻炎症状和生活质量，是中重度持续性过敏性鼻炎治疗的首选药物之一[6-7]。鼻用糠酸莫米松联合SLIT 应用对尘螨变应性鼻炎临床治疗效果和患者生活质量影响仍有待进一步探讨[8]，阐明鼻用糠酸莫米松联合SLIT 应用对儿童尘螨变应性鼻炎的有效治疗具有重要的临床意义。本研究探讨粉尘螨滴剂舌下含服辅助糠酸莫米松鼻喷雾剂治疗儿童变应性鼻炎的临床疗效、预后及安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014 年6 月-2016 年6 月就诊于本院耳鼻咽喉头颈外科门诊变态反应治疗室AR 患儿，其中男96 例，女64 例；年龄4～14 岁，平均（7.73±1.35）岁。纳入标准：入选AR 患者均符合中-重度AR 的诊断标准和治疗原则（2015 年，天津）；症状持续时间超过4 d/周且连续超过4 周；治疗前均进行皮肤点刺试验，粉尘螨和/或屋尘螨皮肤试验结果≥（++），患者临床症状、病史及体征与尘螨密切相关。排除标准：鼻腔解剖结构异常、药物性鼻炎、接受已知诱导鼻塞的药物、先前接受过鼻腔鼻窦手术、鼻息肉鼻窦炎；严重心脑血管疾病；认知功能障碍、精神疾病；严重免疫性疾病；恶性肿瘤。将160 例患者随机分为对照组和观察组，每组80 例。该研究已经伦理学委员会批准（医学伦理委员会审批件编号：龙耳医人伦[2014]第0101号），患者知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法 对照组在常规治疗的基础上给予粉尘螨滴剂舌下含服治疗，观察组应用粉尘螨滴剂舌下含服治疗2 年，同时结合临床症状表现辅助予以鼻用糠酸莫米松治疗。对照组给予粉尘螨滴剂舌下免疫治疗+海盐水冲洗鼻腔，粉尘螨滴剂（生产厂家：浙江我武生物科技股份有限公司，批准文号：国药准字S20060012），使用方法：滴于舌下，含1～3 min 后吞服，1 次/d，每天固定时间用药，1～3 周为用药递增剂量，第1 周使用1 号（总蛋白浓度1 mg/L），第2 周使用2 号（总蛋白浓度10 mg/L），第3 周使用3 号（总蛋白浓度100 mg/L），每周1～7 d依次含服1、2、3、4、6、8、10 滴；第4 周至治疗结束服用4 号（总蛋白浓度333 mg/L），每次含服3 滴，为维持剂量，治疗过程中给予海盐水冲洗鼻腔。观察组在对照组的基础上辅助鼻内糠酸莫米松鼻喷雾剂[生产厂家：Schering-Plough Labo N.V，批准文号：进口药品注册证号H20130182，规格：60 揿/每瓶，每揿含糠酸莫米松50 µg，药物浓度为0.05%（g/g）]治疗，每侧鼻腔1 喷（相当于100 µg），1 次/d，连续用药2～4 周。在2 年治疗期间，患者需接受电话跟踪随访并按照ARIA 的阶梯治疗方案进行升级或降级治疗。

1.3 观察指标与评定标准

1.3.1 鼻部症状疗效评估 采用视觉量表（visual analogue score，VAS）进行评分[5]，主要评价指标包括Multi-VAS 4 个鼻部症状（鼻痒、喷嚏、流清涕、鼻塞），评价各临床症状的严重程度，0 分代表无症状，10 分为最重。采用鼻-结膜炎生命质量问卷（rhino-conjunctivitis quality of life questionnaire，RQLQ）对患者生活质量进行评估[6]。评估项目包括活动、睡眠、非鼻眼症状、实际问题、鼻部症状、情感等七个维度，共28 项提问，每一项分别按0 分=无困扰，1 分=几乎无困扰，2 分=有些困扰，3 分=中等程度困扰，4 分=十分困扰，5 分=很困扰，6 分=极度困扰进行评分。各项分值均为0～6 分，其中0 分表示没有受到鼻眼症状影响，1 分表示几乎不受影响，2 分表示有点影响，3 分表示轻度影响，4 分表示中度影响，5 分表示重度影响，6 分表示极重度影响。基于上述指标评分，综合评价临床效果，治疗后生活质量评分0～1 分为显效、2～3 分为有效、4～6 分为无效。总有效=显效+有效。

1.3.2 安全性评估 SLIT 操作相对简便、安全性和耐受性良好，可以通过医生的指导由患者（监护人）在家中自行使用变应原疫苗[9-10]。SLIT 的局部反应主要为舌下瘙痒、红肿等，还可因变应原疫苗吞咽后发生腹痛、腹泻等胃肠道反应。局部不良反应一般24 h 内自行消退，不影响治疗。如果局部反应连续发生，提示治疗剂量过大，需要考虑减量并予以局部对症处理。SLIT 的全身不良反应发生率较轻，包括哮喘发作、腹痛/呕吐、悬雍垂水肿、荨麻疹等。SLIT 临床应用至今，国内外尚无导致死亡病例报告。

1.4 统计学处理 采用SPSS 23.0 软件对所得数据进行统计分析，正态分布计量资料用（）表示，组间比较采用t 检验，组内比较采用配对t 检验，非正态分布计量资料采用M（P25，P75）表示；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 观察组80 例，男38 例，女42 例，年龄6（4，8）岁，平均病程（2.73±0.73）年。对照组80 例，男39 例，女41 例，年龄6（4，9）岁，平均病程（2.91±0.82）年。两组性别、年龄、病程等比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组疗效比较 观察组总有效率显著高于对照组（χ2=2.209，P=0.028），见表1。

表1 两组疗效比较 例（%）

2.3 两组治疗前后各鼻部症状评分比较 两组治疗前各鼻部症状评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；经过2 年治疗后，两组各鼻部症状评分均明显下降，且观察组均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.4 两组治疗前后RQLQ 评分比较 两组治疗前后RQLQ 各维度得分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表2 两组治疗前后各鼻部症状评分比较[分，（）]

表2 两组治疗前后各鼻部症状评分比较[分，（）]

*与本组治疗前比较，P＜0.01；#与对照组治疗后比较，P＜0.05。

表3 两组治疗前后RQLQ评分比较[分，M（P25，P75）]

表3（续）

2.5 两组不良反应发生情况比较 160 例SLIT 患者，共13 例出现局部及全身不良反应。对照组2 例出现舌下麻木，1 例出现鼻塞和眼部症状加重，1 例出现手臂及颈部斑疹瘙痒，均经调整剂量和使用适量抗组胺药后症状消失；3 例出现轻度腹泻，均于24 h 内无特殊处理后消失；1 例出现轻度头晕不适。观察组1 例出现舌下麻木，1 例出现鼻塞和眼部症状加重，1 例出现手臂及颈部斑疹瘙痒，均经调整剂量和使用适量抗组胺药后症状消失；2 例出现轻度腹泻，均于24 h 内无特殊处理后消失。

3 讨论

AR 已成为主要的呼吸道慢性炎性疾病，给患者生活质量和社会经济带来严重影响，是一个世界性的健康问题。AR 患儿常表现为反复发作的阵发性喷嚏、大量清鼻涕、鼻痒、鼻塞等症状，病情严重影响患儿生活质量。针对尘螨导致的AR，变应原特异性免疫治疗（allergen specific immunotherapy，ASIT）又称脱敏治疗，已被认为是唯一针对AR 病因并有确切疗效的治疗措施，是目前可能改变过敏性疾病自然进程的唯一治疗方法，其目的是让患者从低剂量开始接触变应原，剂量逐渐增加，达到维持量后持续足够疗程，以刺激机体免疫系统产生免疫耐受，当患者再次接触变应原时，过敏症状明显减轻或不再产生过敏症状[11]。皮下特异性免疫治疗曾是变应原特异性免疫治疗的主要治疗方式，近年来舌下含服免疫治疗大量应用于临床，并取得满意的临床疗效，明显提高了患者的生活质量[12]。与皮下特异性免疫治疗相比，SLIT 的全身不良反应发生率低，严重程度较轻。据报道，接受变应原舌下免疫治疗的患者中0.056%出现全身反应。Meta 分析研究中报道：每100 000 次舌下投药仅出现1.4次严重不良反应，包括哮喘发作、腹痛/呕吐、悬雍垂水肿、荨麻疹持续48 h 等；舌下含服免疫治疗可作为早期治疗性干预方法应用于临床治疗[13]。舌下免疫治疗临床应用至今，国内外尚无导致死亡的病例报告。Pajno 等[14]在一项的治疗选择，治疗停止后的长期疗效可以认为是AIT 独有的特征，因此，建议学龄前儿童可考虑使用。

鼻用糖皮质激素是治疗AR，特别是中重度持续性AR 的一线用药，能明显改善鼻部症状总评分和鼻痒、喷嚏、鼻塞、流清涕各单项症状评分[15]。国内有多项研究结果表明，鼻用糠酸莫米松4 周后，对中重度持续性AR 患者各种鼻部症状和生活质量均有改善[6-7]。基于鼻用糠酸莫米松对AR 良好的控制效果，国内多家医疗机构开展了鼻用糠酸莫米松分别联合氯雷他定、孟鲁司特、盐酸氮卓斯汀、中成药等疗法对AR 的治疗评价，均取得良好的治疗效果[16-19]。但是鼻用糠酸莫米松和粉尘螨滴剂舌下含服治疗联合应用对尘螨引起的AR 治疗作用仍缺乏系统性的研究。

本研究通过对尘螨变应原为主的中重度持续性AR 患儿给予舌下脱敏，同时结合其临床症状表现辅助鼻用糠酸莫米松喷雾剂，观察治疗期间表现出不同临床疗效，及AR 患儿日常生活质量的改善，均有较明显的变化，但是日常生活质量未见显著性改善。在临床工作中时常会发现相当一部分患儿鼻部症状反复发作，可能与存在的其他因素的影响有关，如物理或化学等因素对鼻黏膜刺激。也有研究发现，干冷空气可诱发流涕、鼻塞等鼻部症状继而引发非特异性鼻高反应性，且广泛存在于AR 和NAR 患者中[20-21]。所以，在临床工作中需要多方面鉴别流涕、鼻塞等鼻部临床诱发因素，对临床研究会有一定的帮助。

综上所述，粉尘螨滴剂舌下含服辅助鼻用糠酸莫米松治疗儿童变应性鼻炎具有较高的临床疗效，能明显改善临床症状，复发率低，安全性较高。