甘精胰岛素300U/mL的药代学和药效学特征

谷伟军

中国人民解放军总医院内分泌科，北京 100853

1 前言

2014年世界卫生组织统计，全世界约8.5%的人口患有糖尿病，即有4.22亿糖尿病患者，以及产生1760亿美元的直接医疗费用。不过各国糖尿病的情况有所差异，比如美国，拥有2130万已确诊的糖尿病患者和780万尚未诊断的糖尿病患者。在过去30年，美国糖尿病患病率增加了4倍。1997年，约42.1%、26%、9.1%的糖尿病患者分别“仅服用口服降糖药”、“仅用胰岛素”与“胰岛素和口服降糖药联用”。2011年，统计数据显示更多的患者服用口服降糖药(50.3%)、口服降糖药+胰岛素(13%)，仅用胰岛素的人群比例减少(17.8%)。

基础胰岛素(例如长效胰岛素)和餐时胰岛素(例如速效胰岛素)联用是模拟生理性胰岛素分泌模式的一种治疗方法。部分2型糖尿病患者在确诊后即有必要启使胰岛素治疗，最常用的基础胰岛素就是Gla-100(浓度为100U/mL)。

胰岛素根据起效时间、达峰时间和作用维持时间的差异，分为五大类：速效、短效、中效、长效、超长效胰岛素(见表1)。基础胰岛素降低糖化血红蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)和空腹血糖的疗效基本是相似的，但低血糖风险却存在差异。Gla-100药代动力学持续时间长达24h，且无胰岛素浓度峰值，低血糖事件少，尤其夜间低血糖发生较少，优于中性鱼精蛋白胰岛素。尽管地特胰岛素的维持期超过24h(但依据个体不同会有变异性)，但与中性鱼精蛋白胰岛素相比较，其与Gla-100具有相同的降糖疗效和安全终点。近期，浓缩型胰岛素、超长效胰岛素已在临床上使用。作为基础胰岛素，这些制剂可以提供更精确和可预测的药物代谢动力学特征，可减少变异性并改善安全性结局(如低血糖，夜间低血糖)。浓缩型胰岛素可改善普通型胰岛素注射体积过大、扩散慢、吸收慢等问题。Gla-300的浓度是300U/mL(是Gla-100的3倍)，皮下胰岛素储存池更小，有利于胰岛素吸收和更好地预测药效作用。

Gla-300已在北美、欧洲、亚洲被批准用于临床。Gla-300在2015年2月25日被美国食品与药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准上市，这主要基于EDITION计划。该项计划是开放标签、随机、平行、26周的一系列研究，其中两个研究额外延长了6个月，评估了Gla-300和Gla-100在1型和2型糖尿病中的疗效、安全性。表2汇总了EDITION计划的设计。本文将回顾与评估Gla-300的药物代谢动力学和药物效应动力学，以及其在临床糖尿病患者中的应用情况，目前进行中的研究(见表3)。

2 化学和药理学

不同类型胰岛素在皮下的溶解、解离、扩散速度不同，导致起效时间、达峰时间、维持时间也有所不同。甘精胰岛素通过基因工程原理重组胰岛素氨基酸序列。甘精胰岛素A链的第21位的天冬氨酸被甘氨酸取代。除此之外，Gla-300的B链C端增加了2个精氨酸残基，这些残基在体内会被剪切成2种代谢产物。第一种代谢产物是21-甘氨酸人胰岛素，另外一种是21-甘氨酸(但缺乏30位苏氨酸)人胰岛素。胰岛素皮下注射后在皮下形成储存池，偏酸性的胰岛素在人体生理偏碱性的环境中会在储存池中形成沉淀，并缓慢再溶解、释放，最终和外周细胞胞膜上的胰岛素受体结合。基于药物代谢动力学特征，Gla-300被归类于超长效基础胰岛素。

表1 临床应用的胰岛素制剂及其药物代谢动力学特征

表2 EDITION系列研究

表3 目前Gla-300的在研项目

3 药物代谢动力学

3.1 吸收和分布Gla-300可在四个皮下区域注射：腹部、大腿、臀部、上臂后部。研究显示Gla-300吸收比Gla-100更慢。2个单中心、随机、双盲交叉设计研究比较了欧洲和日本1型糖尿病患者的药代学终点特征。欧洲这项研究采用了正常葡萄糖钳夹技术比较了Gla-300 0.4IU/kg、0.6IU/kg、0.9IU/kg与Gla-100 0.4IU/kg单次注射后的胰岛素达峰时间(中位数)，结果显示，Gla-300不同剂量达峰时间(中位数)分别为是12h(8～14h)、12h(12～18h)、16h(12～20h)；Gla-100的达峰时间(中位数)为12h(8～12h)；日本这项研究同样采用正常葡萄糖钳夹试验比较了Gla-300(0.4IU/kg、0.6IU/kg)与Gla-100(0.4IU/kg)单次注射后胰岛素达峰时间，结果发现，Gla-300不同剂量的达峰时间(中位数)分别为16h(12～16h)、14h(8～16h)；Gla-100的达峰时间(中位数)为8h(2～12h)。此外，Gla-300达到50%峰值的时间中位数也长于Gla-100，欧洲人群达到50%峰值的时间中位数要比日本人群更快一些。上述Gla-300和Gla-100剂量在欧洲人群达到50%峰值的时间分别为15h(12～19h)、17h(14～20h)、19h(17～19h)、13h(12～15h)；日本人群达到50%峰值的时间分别为17h(13～19h)、18h(16～18h)、14h(12～15h)。

一些研究证实，多次给药达到稳态后，上述结果依然成立。一项1型糖尿病患者的单中心、双盲、交叉设计研究评估了多天注射Gla-300 0.4IU/(kg·d)、Gla-100 0.4IU/(kg·d)(每天一次)，8次注射后“达到50%胰岛素时间曲线下的时间中位数”(简称：时间中位数)。结果显示，Gla-300的时间中位数比Gla-100更长，以24h为界点，G l a-300的时间中位数为10.4(10～11)h；以36h为界点，时间中位数为14(12～15)h；而Gla-100的上述两值分别为9.6(9～10)h、10.9(10～12)h。提示Gla-300比Gla-100的胰岛素曲线分布的更均匀。

尽管随着剂量增大、Gla-300胰岛素血药浓度会增加，但是Gla-300单次注射的胰岛素峰值低于Gla-100(与剂量、种族无关)。欧洲单次注射的研究中也发现，Gla-300所有剂量水平(0.9IU/kg例外)都低于Gla-100血糖曲线下面积(延伸至36h)。

Gla-300的日间变异度较低。在一项交叉设计研究中，研究者使用两种类型胰岛素(一种为单独的Gla-300，另一种为Gla-300+胰岛素稳定剂)治疗50例平均年龄在42岁，平均BMI为25.8 kg/m2的1型糖尿病患者。结果发现，日间胰岛素时间曲线下面积约有17%的变异度，胰岛素峰值浓度约有33%变异度。此外，达50%胰岛素时间曲线下面积的时间中位数在两种剂型中非常相似，分别为10.8h和10.7h。

3.2 代谢和排泄Gla-300在肝脏降解，通过肾脏排泄。甘精胰岛素会被代谢成21a-甘氨酸-人胰岛素(简称M1)和21-甘氨酸-30b-苏氨酸胰岛素(简称M2)，其中M1是最主要的代谢产物。M1和M2均有较弱地与胰岛素样生长因子受体(IGF-1R)结合的能力。既往交叉研究显示，Gla-300和Gla-100的代谢没有差异，M1均是血液中的主要代谢产物。在一项1型糖尿病研究中，Gla-300组到达M1稳定的时间比Gla-100要长一些(4dvs2d)，Gla-300代谢终产物的半衰期也比Gla-100要长一些[(19±6.4)hvs(13.5±6.9)h]。此外，Gla-300的代谢物M1在36h仍可检测到，而Gla-100的代谢物M1则仅可在32h前检测到。

4 特殊人群

年龄、种族、性别对Gla-300吸收、分布、代谢、排泄的影响尚不清楚，也没有Gla-300在2型糖尿病、肥胖患者中药物代谢动力学数据。考虑到老年人、肥胖患者有潜在低血糖风险，因此，用于这两类人群要格外慎重。虽然药物说明书提示用于上述两类人群时，两类药物在疗效、安全性上没有显著差异，但是新的证据证实，与Gla-100相比，Gla-300用于≥65岁的老年人时低血糖事件发生的更少，HbA1c更易达标。在肥胖人群，尽管BMI差别较大，Gla-300的安全性和疗效终点均相似。

肝、肾功能损伤对Gla-300的药物代谢动力学是否有影响尚不清楚，患有肝肾损伤的患者需要更频繁地监测血糖，以确定是否需要调整剂量。目前尚无研究评估Gla-300在妊娠期、哺乳期妇女、儿童中的安全性。内源性胰岛素可在人乳汁中检测到，因此，哺乳期糖尿病患者使用Gla-300还需慎重，使用时可能需要调整剂量。

5 药物相互作用

除所有与胰岛素均有相互作用的药物外，如可能会增加低血糖风险的药物(如糖尿病药、普兰林肽、磺胺类抗生素)，会引起高血糖，减弱胰岛素降糖效应的药物(如非典型抗精神病药、糖皮质激素、蛋白酶抑制剂)；可能会增强或减弱胰岛素作用的药物(如酒精、β受体阻断剂、可乐定、锂盐)；以及某些可能会掩盖低血糖症状的药物(如β受体阻断剂、可乐定、胍乙啶、利血平)，几乎没有Gla-300与其它药物相互作用的报道。以上列举的药物并不都包含在内，我们在使用Gla-300前还需仔细阅读药品说明书。

6 药物代谢动力学

与Gla-100相比，Gla-300具有更长的药物维持时间，原因是Gla-300是浓缩制剂，注射体积更小，溶解速度(从沉淀变成游离单体)更慢，经过8天的连续用药(0.4IU/kg)，Gla-300可维持严格血糖稳定(＜5.8mmol/L)时间长达30h；而Gla-100只能维持25h。尽管Gla-300维持时间更长，但是达到稳定浓度后发现，Gla-300的降糖能力比Gla-100要弱27%(按体重计算，相同的给药剂量)，目前尚无具体解释。所以，相同剂量下，Gla-300的血药浓度低于Gla-100，需要更大的胰岛素剂量。

1型糖尿病患者的正常葡萄糖钳夹试验证实，Gla-300具有比Gla-100更稳定的药物活性和更加平稳的24h血药浓度分布，24h内葡萄糖输注量更加稳定，波动极少。这些特征提示该胰岛素具有更稳定的降糖疗效。

59例1型糖尿病患者动态监测血糖，研究发现，Gla-300和Gla-100之间的血糖稳态时间(维持在4.4～7.8mmol/L)没有差异。另外一项在1型糖尿病患者中采用正常葡萄糖钳夹试验研究发现，Gla-300的日内血糖变异度更低，Gla-300的峰-谷比也低于Gla-100(1.7vs2.3)。结果提示Gla-300具有更小的血糖变异度，有可能减少高血糖和低血糖的发生。但由于个体差异，起始及剂量调整期仍需密切监测血糖。

7 安全性和耐受性

EDITION系列研究之一——EDITION 1、2、3(均是在2型糖尿病患者中进行，为期6个月)比较Gla-300和Gla-100的安全性和有效性。Gla-300的耐受性良好，两组不良反应事件(不包括低血糖)相似。此外，EDITION 1和2的延长期试验(延长至12个月)提示，Gla-300的耐受性依然良好。通过EDITION的汇总分析发现，Gla-300的增重(0.51kg)低于Gla-100(0.79kg)，但无统计学意义。目前尚无证实Gla-300心血管安全性的临床研究。

低血糖是糖尿病管理中的重要安全问题，也是调整胰岛素剂量到最佳的主要障碍。EDITION计划将低血糖分为任何低血糖(确认或非确认的，有症状的或无症状的)、症状性低血糖(≤3.9mmol/L且有症状)、无症状性低血糖(≤3.9mmol/L且无症状)、严重低血糖(需要给予碳水化合物、胰高糖素或其他治疗)四种类型。研究发现使用预混胰岛素的1型糖尿病患者发生严重低血糖的比例最高，使用基础胰岛素或口服药的2型糖尿病患者发生严重低血糖的比例最低。EDITION荟萃分析发现，Gla-300的累积低血糖事件数量(全天)低于Gla-100。Gla-300的确认或严重低血糖事件只有15.22次/(人·年)，而Gla-100则有17.33次/(人·年)，提示Gla-300安全性更佳。在确认的夜间低血糖或严重低血糖事件发生率方面，Gla-300只有2.10次/(人·年)，Gla-100则是3.06次/(人·年)，同样提示Gla-300安全性更佳。

低血糖的绝对风险取决于患者人群。在EDITION JP1研究中，接受Gla-300和Gla-100的患者存在低血糖和严重低血糖的比例为52.5%vs66.1%，绝对风险值13.6%。在EDITION JP2研究中，夜间或严重低血糖的绝对风险值相似(14.2%)。汇总分析EDITION系列研究(包括延长期的研究)发现，夜间、严重、确认低血糖的绝对风险值是5.7%～8.0%。

总之，EDITION研究及汇总分析证明了Gla-300的耐受性和安全性。尽管很多单个研究的基线特征不同，但是设计相似。EDITION 1、2、3研究中在Gla-300与Gla-100组均未发现抗胰岛素抗体产生。

EDITION JP1和JP2研究评估了日本1型和2型糖尿病患者的低血糖风险。在两个研究中，Gla-300比Gla-100具有更少的夜间低血糖，全天任何时段的低血糖发生率也较低，也未发现与注射相关的低血糖或不良事件。这两个研究中的其他不良事件发生率与其他EDITION系列研究相似。

8 临床意义

总体而言，Gla-300在药物代谢动力学方面的改进使其具有可好的预测性、稳定性、持续性。此外，还需开展Gla-300和其他浓缩型胰岛素(比如德谷胰岛素U-200)的头对头研究。

EDITION研究将6个月后HbA1c降幅作为主要研究终点，次要终点值包括空腹血糖变化、HbA1c(＜6.5%，或＜7%)达标率、8点血糖监测变化、从基线到终点(6个月)的胰岛素剂量变化。结果发现，Gla-300在主要终点值上(1型糖尿病HbA1c降幅为0.4%，2型糖尿病HbA1c降幅为0.8%)不劣于Gla-100。Gla-300在2型糖尿病中增重0.2kg，与Gla-100相似。

尽管Gla-300与Gla-100在低血糖发生率方面差异较小，但Gla-300在降低任何时段低血糖、夜间低血糖方面还是具有优势，对于起始基础胰岛素治疗同时又担心低血糖的患者，或寻求更佳血糖控制且低血糖风险较低的患者，提供了可行的新的选择。但仍有诸多问题尚未阐明，比如Gla-300长期(超过52周)疗效和安全性还有待进一步研究；Gla-300对反复发作低血糖或严重低血糖的糖尿病患者的影响也还未知 (因为EDITION研究未招募此类患者)。

甘精胰岛素预填充笔注射溶液(商品名：Toujeo SoloStar，赛诺菲安万特公司)是一种用完就弃、预先填充好的胰岛素制剂，可用于1型或2型糖尿病患者皮下注射(每日一次，腹部、大腿、上臂)。目前制剂只有预填充笔，每支笔含有450IU的Gla-300，每一个包装盒内含有三只笔(合计1350IU)，每次注射剂量最大为80IU。

Gla-300与其他药物的联合使用效果尚不清楚。Gla-300也不能和其他类型胰岛素混合使用，原因是其稀释液pH较低。当患者使用Gla-300时，起始剂量可以从估算量的1/3～1/2开始，1型糖尿病按0.2～0.4IU/(kg·d)，2型糖尿病按0.2IU/(kg·d)，并根据患者反应和血糖监测进行调整。目前一项研究(从EDITION 1和2选取的亚组人群)评估了灵活给药(21～27h给药，时间不固定)与固定给药(严格按每24h给药)的差别，结果发现，两者在疗效和安全性方面没有差异。起始给药或剂量调整后3～4d不应进行调整，因为5d以后血药浓度才可达到稳态。

9 结论

Gla-300与Gla-100在1型和2型糖尿病中具有相似的降糖疗效，但低血糖风险更小。Gla-300改善后的具有可预测性的药物代谢动力学特征，有助于其更稳定、持久地发挥药物作用。因此，对于希望改善血糖、又不增加低血糖风险的患者来说Gla-300可能是一种更好的选择。但仍需开展一些与相关药物头对头的长期对比临床研究来进一步确证。总之，Gla-300作为基础胰岛素，对1型和2型糖尿病患者是一个新的治疗选择。