经支气管镜125I粒子植入联合化疗治疗晚期中央型肺癌的临床研究

刘岩 罗贻雪 王梅芳 罗国仕 魏娜 唐以军

肺癌的发病率、死亡率均居中国恶性肿瘤首位，且发病率仍在逐年上升[1]。晚期中央型肺癌随着疾病发展常常因气道阻塞导致生活质量极差，甚至因呼吸衰竭、窒息而死亡。近些年随着核医学的发展和放射粒子治疗计划系统(TPS)的问世[2]，125I粒子植入开始用于治疗肺癌，但可能因技术难度、费用、设备等因素，该技术目前在国内医院开展并不十分普遍。本研究通过对晚期中央型NSCLC分别给予125I粒子穿刺植入联合化疗与单纯化疗治疗的观察，比较两组之间的疗效差异，拟探讨经支气管镜125I粒子植入在联合化疗治疗晚期中央型肺癌的实用价值。

资料与方法

一、研究对象

选择2015年1月至2017年12月我科收治的晚期中央型NSCLC患者60例为研究对象，研究通过本院医学伦理委员会批准，患者及家属均知情同意，签署临床研究知情同意书。入组标准：①均有病理学、支气管镜证实为中央型NSCLC且肿瘤存在不同程度的管腔阻塞。②病理类型为腺癌的，EGFR和ALK基因突变检测为阴性。③TNM分期为Ⅲb～Ⅳ期。④年龄45～70岁。⑤可进行良好沟通，全程配合诊疗。⑥无心、脑、肝、肾等重要脏器功能不全，无凝血功能异常者。⑦KPS评分60分以上者。符合入组的患者按照入院时间先后顺序，按数字随机法，分为观察组和对照组，每组各30例，两组患者在年龄、性别、临床分型、分期及气道阻塞程度方面比较差异均无显著性(P>0.05)，具有可比性(见表1)。

表1 两组患者一般资料比较[例(%)]

二、设备

支气管镜采用日本OlympusBF-1T260,内径2.6mm，外径5.9mm。放射粒子治疗计划系统(TPS，珠海和佳医疗设备股份有限公司)；放射性125I密封粒子源(宁波君安药业有限公司)，长4.5 mm，直径0.8 mm，表面活度0.8 mCi，半衰期60.1 d,γ射线能量27～35keV，组织穿透距离1.7cm。穿刺针、粒子枪、放射性防护设备(北京安通医疗器械有限公司)，植入软枪及远端带穿刺针的金属软管、针芯、枪式针芯推进器三部分，每次可存放10颗粒子。

三、治疗方法

DP方案化疗：多西他赛(DOC，D)75mg/m2静脉滴注(d1)，联合顺铂(DDP，P)75 mg/m2静脉滴注(d1)，21d为1个化疗周期。化疗期间常规应用地塞米松抗炎及预防过敏、昂丹司琼止吐，泮托拉唑抑酸护胃、补液水化、利尿、营养及免疫支持等辅助治疗。所有入组患者均给予5周期化疗，随访时间6个月。

125I粒子植入联合化疗治疗方案：术前准备：术前根据支气管镜下肿瘤大小、胸部增强SCT，利用TPS图像数据处理对病灶放射源处建模，设计确定放射性125I粒子数量、分布及总剂量。麻醉方式选择静脉麻醉联合气道黏膜表面麻醉，术前准备好气管插管、有创呼吸机等抢救设备及药物，其他准备同常规支气管镜。粒子植入操作：把装好粒子的软枪经支气管镜活检孔通道插入到病变部位,远端的穿刺针刺入病灶,推进针芯植入粒子到瘤体既定深度，对管腔阻塞较明显者,粒子植入前可行经支气管镜下冷冻、等离子体消融治疗，粒子植入完成后，退出软枪。上述操作每次植入1粒粒子,如需植入多粒粒子,重新在防护箱内装粒子再重复上述操作，粒子分布间距0.5cm～1cm。术后复查胸部CT，并将图像输入TPS 做术后验证。观察组在125I粒子植入3d后进行化疗方案，化疗方案及随访时间同上述对照组。

四、观察指标

1 实体瘤缓解

按实体肿瘤近期客观疗效评价标准评估治疗效果，包括完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)。有效率=(CR+PR)/总例数×100%。

2 血清肿瘤标志物

治疗前及治疗5疗程后，分别抽取两组患者空腹肘静脉血2mL，加入含枸橼酸钠(湖南尔康制药股份有限公司，国药准字H43020205)0.2mL的玻璃试管，离心(3000转，15分钟)后取上清液，-80°冰箱冻存。根据试剂盒说明书操作，采用电化学发光免疫分析仪(上海禾高生物科技有限公司，货号JK231)检测血清中癌胚抗原(CEA)、谷胱甘肽S转移酶P1(GSTP1)、热休克蛋白90α(HSP90α)含量。

3 气道狭窄再通

按照Bergler标准评估管腔狭窄再通情况：①完全有效：支气管镜下腔内病灶完全清除，功能恢复正常；②部分有效：超过50%的狭窄管腔重新开放，功能检查大致正常，患者主观症状改善；③轻度有效：狭窄改善小于50%，但狭窄远端肺部炎症减轻；④无效：临床上缺乏主观和客观改善的证据。有效率=(完全有效+部分有效+轻度有效)/总例数×100%。

4 气促指数

按照美国胸科协会气促评分标准评估呼吸困难情况: 0 级:正常；1 级:快步行走时出现气促；2 级:平常步行时有气促；3 级:平常步行时因气促需停止；4 级:轻微活动后即出现气促。

5 生活质量

以 Karnofsky 体力状况计分标准评定比较。

五、统计学分析

采用SPSS 19.0软件进行数据分析，连续数值资料用表示，两组数据比较采用两独立样本均数比较或配对设计资料比较的t检验，计数资料用%表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。

结 果

一、治疗情况

30例患者，共植入125I放射性粒子164粒，每例最少植入1粒，最多植入10粒，平均5.5粒。粒子植入手术过程中，均有少许黏膜出血，4例存在低氧血症，均未出现严重并发症。术后定期复查EB及胸部CT，随访6个月，观察组咯血5例，发热4例，出现气胸1例，胸腔穿刺抽气后好转；对照组咯血3例，发热3例，无气胸发生。随访期间1例患者咳出粒子2例，粒子移位3例。

二、实体瘤缓解评价

观察组有效率73.33%，显著高于对照组有效率40.00%，差异有统计学意义(P<0.05)(见表2)。

表2 两组患者疗效比较[例(%)]

三、血清肿瘤标志物

治疗前，两组患者血清中CEA、HSP90α、GSTP1含量的差异无统计学意义(P>0.05)。治疗5疗程后，两组患者血清中CEA、HSP90α、GSTP1含量均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；且观察组患者治疗后血清CEA、HSP90α、GSTP1含量低于对照组患者治疗后，差异有统计学意义(P<0.05)(见表3)。

表3 两组治疗前后血清肿瘤标志物含量比较

*P<0.05，观察组和对照组治疗后CEA、HSP90α、GSTP1分别与治疗前比较

四、气道狭窄再通情况评价

观察组患者有效率86.66%较对照组有效率53.33%显著提高，差异有统计学意义(P<0.05)(见表4)。

表4 两组患者气道狭窄再通情况比较[例(%)]

五、气促指数及Karnofsky评分评价

两组患者治疗前气促指数、Karnofsky评分对比，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组气促指数较对照组显著减低(P<0.05)，Karnofsky评分较对照组显著提高，差异有统计学意义(P<0.05)(见表5)。

表5 两组患者气促指数和Karnofsky评分比较

讨 论

晚期肺癌以放化疗为主的综合治疗为其主要的治疗手段[4]。然而单纯的放化疗治疗对改善中央型肺癌患者气道阻塞效果有限。传统的局部放疗也存在达不到持久性照射、放射性肺炎发生率高、对缓解气道阻塞作用有限的缺点。支气管镜介入治疗是晚期中央型肺癌的临床研究热点。目前常用的支气管镜下介入治疗技术有射频消融(激光、微波、冷冻、等离子体、氩气刀)、支架植入、放射性粒子植入等。气道内消融治疗对暂时缓解气道梗阻存在帮助，但是气道内新生物很快会继续长出。125I粒子植入气道内，可以达到持续性释放射线的作用。研究显示，125I粒子通过CT引导下穿刺植入和通过支气管镜腔内植入均可发挥抗肿瘤治疗作用[5-7]；影响125I粒子植入治疗NSCLC近期疗效的因素有很多，其中是否联合化疗是放射性125I粒子植入疗效的一独立影响因素[8]。

本研究通过EB穿刺植入125I粒子联合化疗与单纯化疗对比，选择的化疗方案多西他赛联合顺铂方案为目前治疗NSCLC的一线化疗方案[9]。结果显示观察组患者实体瘤缓解有效率73.33%较单纯化疗对照组40.00%明显提高,这与已有的经支气管镜125I粒子植入联合化疗与单纯化疗的对比观察研究[6,10]结论一致。本研究同时观察患者血清肿瘤标志物CEA、GSTP1、HSP90α的变化。CEA属于传统肿瘤标志物，在肺癌尤其腺癌患者体内高表达且与患者预后存在紧密联系[11-12]。GSTP1、HSP90α是近年新发现的NSCLC相关肿瘤标志物，GSTP1属于GST同工酶，在肺癌组织中的表达量高于癌旁组织[13]；HSP90α在肺癌患者血清中含量较健康患者显著升高，且其可与多种癌基因产物结合而延长肿瘤细胞半衰期、延缓癌细胞凋亡[14-15]。本研究结果显示，两组患者治疗后血清CEA、GSTP1、HSP90α含量均低于治疗前，说明化疗可降低肺癌患者血清CEA、GSTP1、HSP90α的表达，同时治疗后观察组患者血清CEA、GSTP1、HSP90α含量较对照组更低，说明125I粒子植入联合化疗较单纯化疗可能更降低肿瘤恶性程度，进一步量化证实125I粒子穿刺植入在NSCLC治疗效果方面的积极作用。本研究同时观察气道狭窄再通情况和气促评分变化，以此来衡量患者呼吸困难改善情况，研究结果说明125I粒子在抑制腔内肿瘤病灶生长、改善气道梗阻、改善呼吸困难方面的积极作用。本研究Karnofsky评分的观察结果显示，125I粒子植入联合化疗较单纯化疗更改善患者体力状况，提高患者生存质量。

125I治疗肺癌的原理主要有：持续放射的低剂量γ射线可以使瘤细胞DNA分子链断裂，破坏肿瘤细胞的增殖力；γ射线可对机体内水分子电离,产生自由基，自由基与体内生物大分子结合反应，从而进一步损伤瘤细胞[16]。125I粒子半衰期一般约60天，但其有效照射时间可达200天，由于是持续放射的γ射线，其不仅仅对进入分裂周期的肿瘤细胞有照射杀伤作用，还能待静止期细胞一进入敏感期，即受到照射杀伤而失去增殖能力。125I粒子释放的γ射线能量衰减遵循平方反比定律，在靶区边缘其射线剂量可实现徒降，一方面增加肿瘤组织周围的剂量分配，其次使其组织间穿透距离短，约为1.7cm，不会损伤正常组织，也不会引发全身毒副作用[17-18]。

本研究在操作过程中均未发生严重并发症，术后随访期间观察组较对照组相比并发症也无显著差异。但作者认为术中最重要的是避免大出血的发生，术后需注意警惕粒子移位、咳出的可能。在术前及手术过程中有以下注意事项：①在穿刺时，尽可能避免血管，以免发生大量出血，术前务必行胸部增强CT，了解腔内新生物和管壁及周围组织血管的解剖关系，电子支气管镜穿刺前尚可用超声支气管镜窥探穿刺部位黏膜下血管情况。②穿刺时避免同一部位多次反复进针，减少大出血及气胸的发生概率;术前准备氩等离子体凝固(APC)设备，若发生局部出血影响视野，可应用APC止血。③全程观察患者SPO2，对预计植入粒子较多、手术时间较长者，可选择气管插管全身麻醉。鉴于本研究中，术后有粒子咳出现象，医务人员务必提前告知患者放射性防护知识及一旦发生粒子咳出后的及时处理措施。注意以上几点后，该操作总体安全。

综上，经支气管镜植入放射性125I 粒子到气道内，不仅能使腔内瘤体缩小，抑制腔外肿瘤组织生长，改善气道梗阻，而且对肺癌疾病缓解、提高生存质量均有帮助。