EGFR基因突变与非小细胞肺癌患者靶向治疗临床疗效的关系

张品，沈成，王秀丽，唐大川，许新东

新沂市人民医院呼吸内科，江苏 新沂 221400

肺癌是呼吸系统常见的恶性肿瘤之一，其发病率和病死率均较高，严重威胁患者的健康与生命[1]。非小细胞肺癌早期无特异性临床症状，大多数患者确诊时已发展至中晚期，错过了最佳治疗时机，且其恶性程度较高，易复发和转移，严重影响患者的治疗及预后[2-3]。中晚期非小细胞肺癌患者采取单纯化疗难以取得较好的疗效。靶向药物不但能够提高非小细胞肺癌患者的生存质量，而且能够延长患者的无进展生存时间[4]。目前，临床上治疗非小细胞肺癌的主要靶向药物为表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，有研究显示，吉非替尼治疗EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者效果较佳，但具体机制尚不明确[5]。本研究对EGFR基因突变与非小细胞肺癌患者靶向治疗效果的关系进行探讨，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年8月至2017年9月新沂市人民医院收治的非小细胞肺癌患者。纳入标准：①符合非小细胞肺癌的诊断标准，且经病理学检查确诊；②生存期大于3个月；③临床资料完整。排除标准：①既往接受过靶向药物治疗；②伴有严重的心脑血管疾病；③治疗依从性差；④伴有精神性疾病。根据纳入和排除标准，本研究共纳入81例非小细胞肺癌患者，其中，男48例，女33例；年龄为35～71岁，平均年龄为（54.19±7.32）岁；TNM分期：Ⅲ期13例，Ⅳ期68例；病理类型：鳞状细胞癌11例，腺癌70例。

1.2 方法

治疗前，所有患者均进行EGFR基因检测，且证实存在EGFR基因。收集81例患者的非小细胞肺癌组织标本，应用测序法对其EGFR基因中21号和19号外显子的突变情况进行检测。EGFR基因21号外显子的上游引物为5'-GCTCAGAGCCTGGCATGAAC-3'，下游引物为5'-CATCCTCCCCTGCATGTGTT-3'；EGFR基因19号外显子的上游引物为 5'-GTGCATCGCTGGTAACATCC-3'，下游引物为5'-TGTGAGATAGCAGGTCT-3'。聚合酶链式反应扩增条件：94℃预变性5 min；94℃30 s，70℃45 s，50℃ 30 s，共进行40个循环；70℃延伸10 min。反应结束后，应用2%琼脂糖凝胶电泳检测PCR扩增产物的片段大小，拍照后低温保存，以备后续操作。观察测序结果，根据是否存在EGFR基因的21号和19号外显子突变将81例非小细胞肺癌患者分为EGFR突变型组和EGFR野生型组。两组患者均给予吉非替尼口服治疗，每次250 mg，每天1次，连续治疗3个月。

1.3 观察指标及评价标准

观察非小细胞肺癌患者EGFR基因中19、21号外显子的突变情况，比较治疗前后两组患者的临床疗效和基本临床特征，记录并比较两组患者的不良反应发生情况。治疗结束后对全部患者进行随访，随访时间为1.6～12.0个月，比较两组患者的无进展生存情况。

依据实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1版[6]进行疗效评价：完全缓解（complete response，CR），肿瘤病灶完全消失，持续4周及以上；部分缓解（partial response，PR），肿瘤病灶最大径之和减少≥30%，持续4周及以上；疾病稳定（stable disease，SD），肿瘤病灶最大径之和减少＜30%或增加＜20%，持续4周及以上；疾病进展（progressive disease，PD），肿瘤病灶最大径之和增加≥20%或出现新病灶。总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间比较采用Log-rank检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本临床特征的比较

EGFR基因测序结果显示，81例非小细胞肺癌患者中，EGFR突变型组患者35例，EGFR野生型组患者46例。EGFR突变型组与EGFR野生型组患者的年龄、TNM分期比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；EGFR突变型组与EGFR野生型组患者的性别、病理类型、吸烟史比较，差异均有统计学意义（χ2=4.683、6.038、5.438，P＜0.05）。（表1）

表1 两组患者的基本临床特征[n（%）]

2.2 临床疗效的比较

EGFR突变型组患者的总有效率为62.86%（22/35），疾病控制率为91.43%（32/35），分别高于EGFR野生型组患者的39.13%（18/46）和71.74%（33/46），差异均有统计学意义（χ2=4.477、4.861，P＜0.05）。（表2）

表2 两组患者的临床疗效[n（%）]*

2.3 不良反应发生情况的比较

EGFR突变型组与EGFR野生型组患者均发生了皮疹、腹泻、消化道反应。EGFR突变型组患者和EGFR野生型组患者的不良反应总发生率分别为14.29%（5/35）和15.22%（7/46），两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。（表3）

表3 两组患者的不良反应发生情况[n（%）]

2.4 无进展生存情况的比较

截至随访结束，EGFR突变型组患者的1年无进展生存率为48.6%，高于EGFR野生型组患者的19.3%，差异有统计学意义（χ2=5.322，P＜0.05）。（图1）

图1 EGFR突变型组（n=35）与EGFR野生型组（n=46）非小细胞肺癌患者的无进展生存曲线

3 讨论

手术是早期非小细胞肺癌患者的首选治疗手段，但是，多数非小细胞肺癌患者在确诊时已经发展至中晚期，化疗成为其主要治疗手段。以铂类药物为基础的化疗方案仍是晚期肺癌患者的标准一线治疗方案，但其仅能使患者的临床症状得到部分缓解，治疗效果仍不理想，且伴有较多的不良反应[7-8]。因此，寻找一种能够提高晚期非小细胞肺癌患者治疗效果的有效方法是临床关注的重点。肺癌的发生是多种基因共同作用的结果，近年来，针对非小细胞肺癌基因突变的分子靶向治疗逐渐受到关注[9]。部分非小细胞肺癌患者存在EGFR基因突变，突变类型以第21号外显子突变为主，其次为第19号外显子突变。EGFR在非小细胞肺癌组织中的表达水平较高，且其表达与非小细胞肺癌患者的临床特征有关。本研究结果显示，非小细胞肺癌患者的性别、病理类型、吸烟史与EGFR基因突变可能有关。另外，有研究显示，非小细胞肺癌的治疗效果与EGFR在非小细胞肺癌组织中的表达情况有关，且靶向药物对EGFR突变型非小细胞肺癌的疗效更佳[10-11]，但目前对于此观点的研究结论并不一致。

EGFR酪氨酸激酶抑制剂是一种有效的分子靶向药物，可有效治疗存在EGFR基因突变的非小细胞肺癌。EGFR酪氨酸激酶抑制剂能够与EGFR受体特异性结合，竞争性抑制腺苷三磷酸与EGFR胞内催化位点的结合，进而阻断EGFR中相关酶的活化及酪氨酸残基的磷酸化，抑制EGFR突变型非小细胞肺癌细胞的增殖，并促进其凋亡，以发挥抗肿瘤的作用[12-13]。吉非替尼是临床上最先应用的一种分子靶向治疗药物，能够有效抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，具有特异性高、效果好的优点，能够有效改善患者的生活质量，延长患者的生存期[14]。本研究结果显示，EGFR突变型组患者的总有效率和疾病控制率均高于EGFR野生型组患者，说明分子靶向药物对EGFR突变型非小细胞肺癌患者的治疗效果更佳，分析其原因主要为吉非替尼对EGFR酪氨酸激酶的活性具有抑制作用，能够阻断信号转导通路，进而对肿瘤细胞的转移、浸润及增殖发挥抑制作用。本研究结果显示，EGFR突变型组患者的1年无进展生存率高于EGFR野生型组患者，表明分子靶向药物能够有效延长EGFR突变型非小细胞肺癌患者的生存期，分析其原因主要是因为吉非替尼是一种喹唑啉类衍生物，能够抑制肿瘤细胞自身的磷酸化，并能够与EGFR受体特异性结合，缩小肿瘤及转移病灶的体积，降低肿瘤的侵袭性，进而延缓病情进展，提高无进展生存率，同时吉非替尼还能够升高非小细胞肺癌细胞中的p27水平，从而阻断细胞增殖周期，延缓病情进展[15]。本研究结果显示，两组患者的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），表明EGFR突变型非小细胞肺癌患者靶向治疗的不良反应并未多于EGFR野生型非小细胞肺癌患者，但由于研究时间较短，本研究仍存在一定的不足。

综上所述，EGFR基因突变型非小细胞肺癌患者对靶向药物具有高度敏感性，治疗效果较好，患者的1年无进展生存率较高，且不良反应与EGFR基因野生型非小细胞肺癌相当。临床上明确EGFR基因突变类型及相关临床特征对于筛选优势的受益人群、预测非小细胞肺癌靶向治疗的临床疗效具有重要意义。