放疗与酪氨酸激酶抑制剂治疗表皮生长因子受体突变型非小细胞肺癌脑转移的研究进展▲

罗鹏辉 黄剑锋 莫敦昌

(广西医科大学第三附属医院放疗科，南宁市 530031，电子邮箱:luopenghui2014@163.com)

【提要】 肺癌是全世界发病率、死亡率最高的恶性肿瘤，非小细胞肺癌是肺癌的主要病理类型，且容易发生脑转移。放疗、手术等传统的治疗方法对肺癌脑转移的预后改善效果有限。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂问世后，表皮生长因子受体突变型非小细胞肺癌脑转移患者的生存质量明显提高，中位总生存期明显延长。然而，酪氨酸激酶抑制剂耐药后治疗方法的选择、放疗与酪氨酸激酶抑制剂如何联合治疗等问题是目前研究的热点。本文就放疗与酪氨酸激酶抑制剂治疗表皮生长因子受体突变型非小细胞肺癌脑转移的研究现状进行综述。

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，主要病理类型是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)[1]。40%左右NSCLC患者可出现脑转移[2]。NSCLC脑转移患者的自然生存时间仅4～6周，预后极差[3]。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)突变是NSCLC的不良预后因素，45%～65%的NSCLC脑转移患者存在EGFR突变(90%发生在19号和21号外显子)[4-5]，约25%的EGFR突变型NSCLC患者初诊时已有脑转移，脑转移发生率明显高于EGFR野生型和EGFR状态不明的NSCLC患者[6-7]。酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)能有效治疗EGFR突变型NSCLC脑转移，但脑转移的复发率高[8-9]。放疗是脑转移局部治疗的常用方法，常用的放疗方式有全脑放疗、立体定向放射外科(stereotactic radiosurgery，SRS)、全脑放疗后局部加量、同期加量调强放疗等，均能不同程度提高颅内疾病控制率(intracranial disease control rate，iDCR)和颅内客观缓解率(intracranial objective response rate，iORR)，但对总生存时间的影响不明显[10-14]。放疗与TKI有协同治疗作用，大量研究表明，放疗能明显提高EGFR突变型NSCLC脑转移患者的iDCR、iORR，但对疾病无进展生存期(progression-free survival，PFS)和总生存时间的改善效果不一[15-18]。因此，本研究就单纯TKI治疗与TKI治疗联合放疗治疗EGFR突变型NSCLC脑转移的研究现状进行综述。

1 单纯EGFR-TKI治疗

1.1 一代EGFR-TKI 研究表明，一代EGFR-TKI如吉非替尼、厄洛替尼能有效治疗EGFR突变型NSCLC脑转移患者，甚至部分患者可获得根治性的疗效[8]。Park等[4]采用吉非替尼或厄洛替尼治疗28例EGFR 19号或21号外显子突变的NSCLC脑转移患者，发现23例(82%)获得部分缓解，3例(11%)获得疾病稳定，iDCR达93%，PFS和总生存时间分别为6.6个月和15.9个月；14例(50%)在病情进展后停用EGFR-TKI，改为接受全脑放疗或SRS，可继续获得长达12.6个月的疾病缓解时间。Yang等[19]对比了埃克替尼与全脑放疗联合化疗治疗EGFR突变型NSCLC脑转移患者的疗效和安全性，发现埃克替尼组患者的iORR、iDCR、颅内疾病无进展生存期(intracranial progression-free survival，iPFS)、PFS和总生存时间均高于或长于全脑放疗联合化疗组患者。说明TKI治疗EGFR突变型NSCLC脑转移的疗效确切，明显优于传统的放化疗。

1.2 二代EGFR-TKI 与传统的放化疗相比，一代EGFR-TKI已被证实可提高EGFR突变型NSCLC脑转移患者的iORR、延长PFS，但是在治疗9～12个月后患者均出现耐药[20]。二代EGFR-TKI如阿法替尼能克服一代EGFR-TKI易发生耐药的缺点，与吉非替尼比较，阿法替尼可延长EGFR突变型NSCLC脑转移患者的PFS；与化疗比较，阿法替尼可显著延长19号外显子突变型NSCLC脑转移患者的总生存时间[21]。

阿法替尼对EGFR突变型晚期NSCLC疗效肯定，对脑转移病灶也有明显的治疗效果，但对脑转移瘤的作用不确定。Wei等[22]回顾性分析74例阿法替尼治疗EGFR突变型NSCLC脑转移患者的临床资料，发现单纯阿法替尼治疗后患者的iORR和iDCR分别为81.1%、95.9%，而联合放疗并不能提高颅内转移瘤的控制率。然而，Ikeuchi等[23]报告1例经阿法替尼联合SRS治疗的19号外显子缺失突变和20号外显子插入突变共存的老年肺腺癌脑转移患者(70岁)，经联合治疗后得到完全缓解。由此看来，阿法替尼治疗EGFR突变型NSCLC脑转移的疗效确切，但是联合放疗是否能提高局控率和生存率，目前的研究结论尚不一致，且相关报道较少，需大量的前瞻性、随机、对照研究进一步证实。

1.3 三代EGFR-TKI 三代EGFR-TKI代表药物为奥西替尼。由于耐药等因素，EGFR突变型NSCLC脑转移患者经EGFR-TKI治疗后的颅内复发率较高[9]。一代EGFR-TKI治疗后常见的耐药突变为T790M突变。AURA3研究采用奥西替尼或铂类联合培美曲塞化疗治疗一代EGFR-TKI治疗失败后出现T790M突变的EGFR突变型NSCLC脑转移患者，结果显示，奥西替尼组无症状脑转移患者中位PFS为8.5个月，而铂类联合培美曲塞组无症状脑转移患者中位PFS仅为4.2个月[24]，说明奥西替尼治疗T790M突变型NSCLC脑转移效果更好。FLAURA研究对比了奥希替尼与吉非替尼或厄洛替尼治疗556例EGFR突变型NSCLC脑转移患者的疗效，结果显示，奥希替尼可延长患者的iPFS和PFS，降低疾病进展风险和死亡风险，提高客观缓解率，建议EGFR-T790M突变型NSCLC脑转移患者优先选择奥希替尼治疗，此建议已写入指南[25]。

AZD3759是一种具有强大血脑屏障穿透能力的新型三代EGFR-TKI，在血浆和脑脊液中的浓度可达到1 ∶1[26]。BLOOM研究发现，AZD3759治疗颅外病灶无优势，但对于颅内转移病灶效果非常好[27]。AZD3759在单纯脑转移且原发灶得到控制的EGFR突变型NSCLC中具有极显著的应用前景，但目前相关研究报道较少，有待进一步研究。

2 放疗联合EGFR-TKI治疗

2.1 全脑放疗联合EGFR-TKI 全脑放疗是公认的治疗脑转移的有效方法，且不受转移数目和转移灶大小的限制，能明显提高iDCR，但对总生存期的改善作用不大、副反应多[28]。Mulvenna等[16]在非劣效性3期QUARTZ试验中发现，相对于对症支持治疗，全脑放疗可改善年龄<60岁、功能状态评分≥70分、无颅外转移且原发灶得到有效控制的NSCLC脑转移患者的预后，且副反应可耐受。由此看来，不能全盘否定全脑放疗对脑转移患者生存预后的改善作用，需要区别对待。全脑放疗联合EGFR-TKI是EGFR突变型NSCLC脑转移治疗方法之一，其中全脑放疗介入的时间是目前的研究热点。

由于血脑屏障的因素，大多数药物对脑转移治疗效果较差，EGFR-TKI也不例外。那么全脑放疗联合EGFR-TKI治疗EGFR突变型NSCLC脑转移的效果如何？一项meta分析显示，与单纯EGFR-TKI治疗效果相比，先全脑放疗后采用厄洛替尼或吉非替尼治疗可延长患者的iPFS和总生存期，改善患者的生存状态[29]。Magnuson等[30]发现，先接受放疗治疗的EGFR突变型NSCLC脑转移患者中位总生存期长于先接受EGFR-TKI治疗的患者；而与先接受EGFR-TKI治疗的患者相比，先接受SRS亚组患者的总生存期更长，而先接受全脑放疗亚组的总生存期与之比较差异无统计学意义，但先接受全脑放疗亚组的iPFS优于先接受EGFR-TKI治疗组，因此作者认为推迟放疗可能对EGFR突变型NSCLC脑转移患者生存不利。

目前，针对全脑放疗同步EGFR-TKI治疗EGFR突变型NSCLC脑转移的疗效仍存在争议，有的研究结果显示全脑放疗同步EGFR-TKI治疗能改善其生存状态，但有的结果显示该方案不能延长总生存期，有的结果甚至提示该方案对iPFS无改善作用。例如，Chen等[31]回顾性分析105例EGFR突变型NSCLC脑转移患者的资料，发现EGFR-TKI同步全脑放疗治疗组的iORR、中位总生存期、中位iPFS均高于单纯EGFR-TKI治疗组和EGFR-TKI后全脑放疗治疗组，说明同步治疗能带来短期和长期的生存获益，且没有增加毒副反应。Wang等[32]回顾性分析181例EGFR突变型NSCLC脑转移患者的临床资料(其中有症状脑转移患者49例，无症状脑转移患者132例)，在无症状脑转移组中，先行脑部放疗亚组的中位总生存期长于先接受EGFR-TKI治疗亚组，其中脑部放疗与EGFR-TKI同步治疗亚组、脑部放疗失败后EGFR-TKI治疗亚组的iPFS长于EGFR-TKI治疗失败后再行脑部放疗亚组，但这三组的中位总生存期无显著差异。Jiang等[33]比较了单纯EGFR-TKI治疗与EGFR-TKI联合全脑放疗治疗的EGFR突变型NSCLC脑转移患者的临床资料，发现EGFR-TKI联合全脑放疗的iPFS、PFS与单纯EGFR-TKI治疗无差异，而总生存期低于单纯EGFR-TKI治疗，提示EGFR-TKI联合全脑放疗未能改善EGFR突变型NSCLC脑转移患者的生存状态。导致各研究间结论不一致的原因主要是上述研究均为小样本回顾性研究，证据不足，需开展关于先放疗、甚至同步治疗的前瞻性、多中心、大样本、随机临床试验加以验证。

2.2 SRS联合EGFR-TKI SRS是治疗脑转移的主要方法之一，其对EGFR突变型NSCLC脑转移的治疗效果较好，而SRS联合EGFR-TKI可增强治疗效果、改善生存状态，其中先行SRS后采用EGFR-TKI治疗效果更佳。Yang等[34]的研究结果显示，与EGFR野生型NSCLC脑转移患者比较，EGFR突变型患者经单纯SRS治疗后完全缓解率更高，脑转移复发的中位间隔时间更长；而SRS联合EGFR-TKI治疗EGFR突变型NSCLC脑转移患者较单纯SRS治疗可获得更长的缓解时间，说明SRS治疗EGFR突变型NSCLC脑转移患者比EGFR野生型NSCLC脑转移患者更有效，且联合EGFR-TKI治疗效果最好。Magnuson等[35]发现，先接受SRS后接受EGFR-TKI治疗的EGFR突变型NSCLC脑转移患者的总生存期最高，且优于先接受全脑放疗后接受EGFR-TKI治疗及先接受EGFR-TKI后接受全脑放疗的患者，并避免了全脑放疗潜在的神经毒性。由此看来，采用SRS治疗EGFR突变型NSCLC脑转移患者，不仅能提高脑转移的局控率，还能改善患者总生存时间。

3 小结与展望

EGFR-TKI、SRS治疗EGFR突变型NSCLC脑转移的疗效无论在局控率和生存时间方面均得到肯定，放疗联合EGFR-TKI治疗对脑转移的局控率可起到进一步提高的作用；但在全脑放疗联合EGFR-TKI对总生存期的影响方面，目前的研究结果不一致，在EGFR-TKI耐药后、脑转移复发后将如何治疗值得进一步探索。全脑放疗后局部加量、同期加量调强放疗、同期加量图像引导调强放疗或可作为联合EGFR-TKI治疗EGFR突变型NSCLC脑转移患者新的选择方式，其中同期加量图像引导调强放疗治疗更精准、副反应更少，而其联合EGFR-TKI治疗是否可成为EGFR突变型NSCLC脑转移更有效的治疗方法，值得开展相关的临床研究。另外，关于放疗同步EGFR-TKI与先放疗后EGFR-TKI在治疗EGFR突变型NSCLC脑转移的差异，目前无相关前瞻性、大样本、随机对照研究的结果，也需要积极开展。