紫杉醇脂质体联合奥沙利铂和替吉奥或5-氟尿嘧啶三药双周方案一线治疗晚期胃癌的疗效和安全性分析△

李群，宋岩，王玺，汪麟，莫红楠，张昕，黄镜

国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科，北京 100021

胃癌是中国最常见的消化系统恶性肿瘤，其在中国的发病率和病死率均居全部恶性肿瘤的第2位[1]。晚期胃癌的预后差，以化疗为主的综合治疗是晚期胃癌的主要治疗手段。既往晚期胃癌一线化疗通常采用氟尿嘧啶类药物联合铂类的两药方案[2-3]。近年来，紫杉类药物（多西他赛或紫杉醇）在晚期胃癌一线治疗中也显示出较好的临床疗效和安全性，据报道其单药有效率为16%～34%[4-5]，其与铂类两药联合方案的有效率为17%～46%[6-7]。

紫杉醇脂质体是利用磷脂将紫杉醇包裹，以实现药物的缓慢释放，延长作用时间，提高抗肿瘤效应。紫杉醇脂质体提高了药物对肿瘤细胞的靶向性，可降低药物在正常组织的蓄积，从而降低毒性；另一方面，紫杉醇脂质体在提高药物水溶性的同时减弱了超敏反应[8]。含多西他赛的三药联合双周方案用于晚期胃癌一线化疗在前瞻性Ⅱ期临床研究中显示了较高的有效率（49.0%～57.7%）[9-10]，但以紫杉醇或紫杉醇脂质体为主的三药联合双周重复方案尚无前瞻性研究报道，最佳剂量尚未确定。本研究回顾性分析了2014年7月至2018年7月在中国医学科学院肿瘤医院采用紫杉醇脂质体联合奥沙利铂和替吉奥或5-氟尿嘧啶（5-Fu）双周化疗方案一线治疗的41例局部晚期不可切除或转移性胃癌患者的临床资料，旨在探讨该方案的疗效和安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2014年7月至2018年7月在中国医学科学院肿瘤医院内科以紫杉醇脂质体联合奥沙利铂和替吉奥或5-Fu双周方案一线治疗的晚期胃癌患者的临床资料。纳入标准：①经病理学检查确诊为胃/胃食管结合部腺癌；②根据实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1版[11]，具有至少一个可评估的肿瘤病灶；③美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状况评分≤2分。依据纳入标准，本研究纳入41例患者，其中，男26例（63.4%），女15例（36.6%）；年龄24～71岁，中位年龄为57岁；ECOG评分：0分19例（46.3%），1分21例（51.2%），2分1例（2.4%）；原发部位：胃食管结合部、胃底10例（24.4%），胃体、胃窦29例（70.7%），残胃2例（4.9%）；病理分化程度：低分化31例（75.6%），中分化8例（19.5%），分化程度不明确2例（4.9%）；人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性 4例（9.8%），阴性24例（58.5%），检测状态未知13例（31.7%）；局部晚期12例（29.3%）；远处转移29例（70.7%），其中15例患者远处转移部位数为1，14例患者远处转移部位数≥2；远处转移部位：肝11例（26.8%），肺2例（4.9%），腹膜10例（24.4%），非区域淋巴结17例（41.5%），其他8例（19.5%）；5例患者曾行根治性胃癌切除术（其中3例曾行辅助化疗），1例患者曾行姑息手术。

1.2 治疗方法

紫杉醇脂质体135～150 mg/m2，静脉滴注3 h，第1天；奥沙利铂80～95 mg/m2，静脉滴注2 h，第2天；联合替吉奥胶囊或者亚叶酸钙+5-Fu。口服替吉奥胶囊，根据体表面积确定初始剂量（按替加氟计）：体表面积＜1.25 m2，每次40 mg；体表面积1.25～1.5 m2，每次 50 mg；体表面积＞1.5 m2，每次60 mg，早、晚餐后各口服1次，连续服用10天，停药4天。静脉给予亚叶酸钙+5-Fu：亚叶酸钙200 mg/m2，静脉滴注，第1天；5-Fu 2000 mg/m2，持续静脉泵注44 h。14天为1个周期。在使用紫杉醇脂质体前30 min给予地塞米松（5 mg或10 mg，静脉滴注）、苯海拉明（20 mg或40 mg，静脉滴注）、西咪替丁（200 mg或400 mg，静脉滴注）进行预处理。所有患者化疗前常规给予5-HT3受体拮抗剂预防呕吐，并给予质子泵抑制剂保护胃黏膜，用药期间避免接触冰冷物质。治疗直至疾病进展、出现不可耐受的不良反应或者患者拒绝继续用药，治疗后经外科评估可手术切除者进行手术。

1.3 疗效及不良反应评价

参照RECIST1.1版评价患者的近期疗效，每3个周期进行疗效评价，分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progressive disease，PD）。客观缓解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。不良反应分级参照美国国家癌症研究所的药物不良反应评价标准（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）5.0版[12]，分为1～4级。

1.4 随访

采用电话随访至2019年1月31日，41例患者中无失访病例，随访时间为2.5～54.6个月，中位随访时间为28.3个月。无进展生存时间（progression free survival，PFS）：开始用药至疾病进展或患者死亡的时间；总生存时间（overall survival，OS）：开始用药至患者死亡或末次随访时间。

1.5 统计学方法

采用SPSS 24.0软件对数据进行统计分析，计数资料以例数和率（%）表示，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线进行生存分析。

2 结果

2.1 近期疗效

全部41例患者共完成224个周期化疗，中位治疗6个周期（范围2～10个周期）。紫杉醇脂质体起始给药的中位剂量为142 mg/m2，奥沙利铂起始给药的中位剂量为87 mg/m2。延迟治疗患者30例，药物减量患者14例。所有患者均可评价疗效。其中CR 3例，PR 23例，SD 11例，PD 4例，ORR为63.4%，DCR为90.2%。替吉奥治疗36例，其中CR 3例，PR 20例，SD 10例，PD 3例，ORR为63.9%，DCR为91.7%；5-Fu治疗5例，其中PR 3例，SD 1例，PD 1例，ORR为60.0%，DCR为80.0%。化疗后，11例患者接受了原发灶手术，R0切除患者10例，1例达到病理完全缓解；1例患者接受了姑息性胃空肠吻合术；1例患者接受了卵巢转移瘤切除术；1例患者接受了肝转移瘤动脉化疗栓塞术。

2.2 生存情况

截至末次随访日期，41例患者中，21例患者死亡，均与肿瘤进展相关；20例患者生存，其中8例患者在末次随访时未发现肿瘤复发。41例患者的中位PFS为8.5个月，中位OS为18.8个月。（图1、图2）

图1 41例胃癌患者的无进展生存曲线

图2 41例胃癌患者的总生存曲线

2.3 不良反应

41例患者均可评价不良反应。常见不良反应为中性粒细胞减少（78.0%）、白细胞减少（75.6%）、恶心呕吐（56.1%）、贫血（48.8%）和肝功能不全（29.3%）。3～4级血液学毒性包括中性粒细胞减少（58.5%，24/41）、白细胞减少（24.4%，10/41）和血小板减少（4.9%，2/41），4例（9.8%）患者发生中性粒细胞减少性发热。未发生4级非血液学毒性，3级非血液学毒性包括恶心呕吐（4.9%，2/41）、腹泻（2.4%，1/41）和肝功能不全（2.4%，1/41）。外周神经毒性的发生率为22.0%，均为1～2级。无化疗相关性死亡病例。（表1）

表1 紫杉醇脂质体联合奥沙利铂和替吉奥或5-Fu一线治疗晚期胃癌的不良反应发生情况（n=41）

3 讨论

晚期胃癌患者的预后差，与最佳支持治疗相比，化疗可以改善患者的生活质量，为患者带来生存获益[13]。目前，晚期胃癌可选择两药联合方案或三药联合方案，三药联合方案被推荐用于体力状态较好的患者。本研究结果显示，以紫杉醇脂质体为基础的三药联合双周方案一线治疗晚期胃癌的ORR为63.4%，其中CR 3例，PR 23例；中位PFS为8.5个月，中位OS达到18.8个月，临床疗效显著。

既往Ⅲ期临床研究（V325）表明，晚期胃癌的一线化疗方案中，含多西他赛的三药联合方案优于顺铂联合5-Fu的两药联合方案[14]。该研究在顺铂+5-Fu（CF）两药联合方案的基础上加入多西他赛组成DCF三药联合每三周方案（多西他赛+顺铂+5-Fu，每3周重复），该方案一线治疗晚期胃癌的ORR为43%，中位疾病进展时间（time to progression，TTP）为5.6个月，中位OS为9.2个月；与传统的CF方案相比，使疾病进展风险降低了32%，死亡风险降低了23%[14]。但DCF三周重复方案的不良反应较重，患者耐受性差，3～4级中性粒细胞减少的发生率高达82%，中性粒细胞减少性发热和（或）感染的发生率为29%。

含多西他赛的三药联合双周重复方案在晚期胃癌一线治疗中有两项前瞻性临床研究报道。一项多中心随机Ⅱ期临床研究比较了改良的DCF双周方案与DCF三周方案联合粒细胞集落刺激因子治疗晚期胃癌患者的疗效和安全性，两组分别纳入54例和31例晚期转移性胃癌患者，结果显示，患者对改良的DCF双周方案的耐受性优于DCF三周方案联合粒细胞集落刺激因子，两组患者的3～4级不良反应发生率分别为76%和90%，前者3～4级消化道反应的发生率明显低于后者；接受改良DCF双周方案患者的ORR为49%，接受DCF三周方案患者的ORR为33%（P=0.2）；两组患者的中位PFS分别为9.7个月和6.5个月（P=0.2），中位OS分别为18.8个月和12.6个月（P=0.007）[9]。另外一项Ⅱ期临床研究使用双周多西他赛+奥沙利铂+亚叶酸+5-Fu（FLOT）方案（每2周重复）治疗54例晚期胃癌患者，ORR为57.7%，中位PFS为5.2个月，中位OS为11.1个月[10]。该方案3～4级中性粒细胞减少、白细胞减少的发生率分别为48.1%、27.8%，中性粒细胞减少性发热和（或）感染的发生率仅为3.8%。虽然三药联合双周重复方案在晚期胃癌一线化疗中尚无Ⅲ期随机对照研究报道，但上述小样本Ⅱ期临床研究结果显示，三药联合双周方案的疗效与既往报道的三药联合三周方案的疗效接近，且不良反应更易耐受。

本研究在既往DCF、FLOT方案的基础上对药物选择及剂量进行了改良。奥沙利铂为新型的铂类衍生物，具有广谱的抗肿瘤活性，其肾毒性、恶心呕吐及3～4级骨髓抑制的发生率低于顺铂[2]，且不需要水化处理。替吉奥为新型氟尿嘧啶类口服抗肿瘤药物，具有口服方便、抗肿瘤活性较强、消化道不良反应低等特点[15]，相比于5-Fu无需中心静脉置管，避免了导管相关不良反应。本研究以紫杉醇脂质体联合奥沙利铂和替吉奥或5-Fu组成三药方案（其中87.8%患者使用替吉奥），并采用每两周重复的给药频率，旨在提高给药密度，降低单次给药剂量，在保证疗效的基础上尽可能减轻化疗不良反应。国内多个回顾性研究分析了以紫杉醇脂质体为基础的三药联合三周方案治疗晚期胃癌的疗效，其一线化疗的ORR为45.5%～62.5%[16-20]，TTP为5.1～7.6个月，OS为10.6～11.5个月。本研究报道的含紫杉醇脂质体的三药联合双周方案的ORR为63.4%，与既往文献报道一致；中位PFS为8.5个月，中位OS达到18.8个月，较既往文献报道的OS更长，可能与本研究中接近1/3的患者为局部晚期病变，且接近1/4的患者在化疗后接受了根治手术有关。

三药联合方案在临床应用中面临的最大问题是化疗相关不良反应。本研究中常见的血液学毒性为白细胞减少和中性粒细胞减少；3～4级白细胞减少、中性粒细胞减少的发生率分别为24.4%和58.5%，中性粒细胞减少性发热的发生率低于10%。该方案骨髓抑制的发生率较V325研究中DCF方案明显降低，与FLOT方案接近。2例（4.9%）患者出现3～4级血小板减少，予白细胞介素-11治疗后恢复。最常见的非血液学毒性是恶心呕吐，发生率为56.1%，与既往相关报道一致[10]。3～4级非血液学毒性的发生率均低于5%，未发生治疗相关性死亡。本研究中的三药联合方案显示了较好的耐受性。但同时值得注意的是，本组患者中仅1例患者ECOG评分为2分，其余均为0～1分，提示三药联合的强化方案应选择性地应用于一般状况良好的患者。

综上所述，紫杉醇脂质体联合奥沙利铂和替吉奥或5-Fu双周方案在晚期胃癌的一线治疗中具有较好的疗效，且耐受性较好，值得进一步实践探索。