自主设计实验在药物化学理论教学中的应用——以苯佐卡因的合成为例

赵小宇，许 森，刘文英

（滨州医学院，山东 烟台 264003）

药物化学实践教学以实验教学为主，目的是帮助学生理解药物化学基本理论和基本方法，掌握基本操作技能，培养学生针对典型药物的综合分析能力和解决实际问题能力[1]。目前教学大多采用“灌输式”教学方式，受课时和实验室条件限制，有的实验设计虽然比较科学但因耗时长而不采用，有的实验有助于学生逻辑、科学思维的培养但因设计复杂也无法完成。所以大多数情况下教学部门选用一些设计较为简单、耗时较短的实验开展教学，这种实验教学有其优势，就是以课本知识为基础，通过教师讲解实验原理和操作步骤，学生会比较容易理解和完成实验；但由于学生是被动接受知识，机械地完成操作步骤，难以培养其自主思考能力和创新思维，教学效果不佳。

创新创业教育要以转变教育思想为先导，以提升教学质量为重点，以学生的理论素养与创新创业能力培养为中心[2]。本文以苯佐卡因的合成为例，让学生自行设计实验流程，教师对设计及实验操作进行指导，并组织学生实验后讨论，内容包括学生完成实验报告的写作思路。本文就学生自主设计实验对其自主学习的促进作用进行探讨。

1 学生确定实验方案

苯佐卡因有多条合成途径，在实验开始之前，教师对学生进行分组，学生以小组为单位就反应条件、反应成本、产率等几方面查阅文献，进行总结，找到一条最优的反应路线。例如目前以对硝基甲苯为原料合成苯佐卡因有以下几种路线：方法1：以对硝基甲苯为原料，经过氧化、还原和酯化反应，最终得到苯佐卡因。方法2：以对硝基甲苯为原料，经过氧化、酯化和还原反应，最终得到苯佐卡因。方法3：以对硝基甲苯为原料，经过氧化、卤化、酯化和还原反应，最终得到苯佐卡因。方法4：以对硝基甲苯为原料，经过氧化和酯化还原反应，最终得到苯佐卡因。通过讨论对几种合成路径进行比较我们得出以下结论：

方法1较为合理，但由于对氨基苯甲酸的化学活性比对硝基苯甲酸的活性低，酯化反应收率低，与方法2相比不是最优的合成路线，故不选用此制备路线。

方法2的制备路线设计合理，反应时间适中，原料易得，收率较好，适合实验室进行，故选用此制备路线。

方法3由于反应步骤多，反应时间长，且有氯化亚砜参与反应。氯化亚砜对人体有害，在空气中就可分解成二氧化硫和氯化氢，对黏膜有刺激作用，实验后处理也比较困难，故不选用。

方法4是对硝基苯甲酸采用一步制备法制备苯佐卡因，虽然此法工艺简单，反应周期短，金属锡价格适宜，产品纯度高，但是不利于学生对多种合成技术的掌握，且该方法还需要通入干燥的氯化氢气体，实验室难以满足多组试验台对氯化氢气体的需要，故不选用此制备路线。

通过以上分析不仅能使学生系统全面地获得实验基础知识、基本方法和基本技能，还能形成良好科研作风和科研思路，达到思辨研究的目的。多种实验设计方案会大大增加学生的新鲜感和成就感，激发学生对药物化学研究的积极性和主动性，提高实验教学质量[3]。

2 学生设计具有可行性的操作步骤并实施

苯佐卡因的合成主要以对硝基苯甲酸或甲基苯胺为原料，经氧化、酯化和还原后而得，也是目前国内生产苯佐卡因的主要方法。本实验以对硝基甲苯为原料，对硝基甲苯首先被氧化成对硝基苯甲酸，以浓硫酸为催化剂与乙醇发生酯化反应，再将硝基还原成氨基而得，该方法设计合理、可行性高。

2.1 对硝基苯甲酸的合成（氧化反应）

在三口瓶中加入10 g对硝基甲苯，34 g重铬酸钾和65 ml水，边搅拌边小心滴加40 ml浓硫酸。滴加过程中，控制反应体系温度不超过60℃，必要时用水浴冷却。当加入一半量硫酸后，注意控制温度，勿使反应过分剧烈。硫酸加毕后，升温至微沸，回流反应1 h，此时反应体系呈深绿色。冷却至50℃，将反应液倒入烧杯中，加入80 ml冷水，不断搅拌，充分沉淀后抽滤，用40 ml冷水分两次洗涤滤饼。粗品对硝基苯甲酸为黄黑色，常粘结成硬块，可将其充分研碎，置于40 ml 5%的硫酸中，加热10 min以溶解铬酸，冷却后抽滤，压干，留取沉淀。再将沉淀溶于1.25 mol/L的氢氧化钠溶液中加热至40℃，充分搅拌后冷却，抽滤。滤液中加入约0.5 g的活性炭，温热至约50℃，充分搅拌5～10 min后减压抽滤。滤液冷却，将滤液滴加到150 ml 10%的硫酸中，滴加过程中不断搅拌，滴加完后将溶液冷却，析出晶体。过滤，用冷水洗涤晶体数次，干燥后计算收率，测定熔点。必要时用水、乙醇、苯或冰乙酸重结晶。

2.2 对硝基苯甲酸乙酯的制备（酯化反应）

将20 ml 95%的乙醇溶液置于100 ml干燥的圆底烧瓶中，慢慢加入5.3 ml浓硫酸，再加入8 g对硝基苯甲酸，于85℃水浴中搅拌、回流反应1.5 h，至对硝基苯甲酸固体完全溶解，瓶底有透明的油状物（若固体没有完全溶解，表明酯化还未进行完全，可根据未溶的固体量补加硫酸和乙醇再继续回流反应）。反应完毕，稍冷却后剧烈振摇使反应体系混合均匀，然后倒入80 ml冷水中，搅拌，过滤，得滤液Ⅰ。滤饼用水洗涤2次，然后加入5%的碳酸钠溶液中，使pH=8左右，以溶去未反应的对硝基苯甲酸，过滤，得到滤液Ⅱ。滤饼用水洗涤至中性，减压干燥，得对硝基苯甲酸乙酯，计算收率，测定熔点（本品熔点较低，注意干燥温度）。合并滤液Ⅰ、Ⅱ，用酸酸化，过滤，可回收部分未反应的对硝基苯甲酸。

2.3 苯佐卡因的合成（还原反应）

将铁粉7.2 g、水24 ml和乙酸1 g加入装有搅拌子和温度计的100 ml三颈瓶中，于80℃反应15 min，然后缓慢加入对硝基苯甲酸乙酯，维持80℃剧烈搅拌3 h。反应完毕后，冷却至40℃时，过滤，滤饼用水洗涤至中性。将沉淀转移至100 ml烧杯中，加乙醇于70℃水浴上加热提取三次（50 ml一次、20 ml二次），每次搅拌5 min，提取后减压抽滤，合并三次的滤液。加10%硫化钠溶液一滴，检查有无铁离子，若有，再加硫化钠溶液至不再有黑色沉淀产生为止，过滤除去沉淀。滤液中加活性炭0.1 g，加热15 min脱色，趁热过滤。滤液浓缩至20 ml，冷却，析出晶体，过滤，用少量70%乙醇溶液洗涤，得白色结晶。必要时用 70%乙醇溶液进行重结晶（W∶V=1∶5），本品熔点 91℃～92℃。用TLC检测纯度，计算收率。

3 针对本次教学的反思

3.1 实验涉及范围广，有利于培养学生实验技能

药物化学实验内容包括了课本上的重点、经典药物的合成与制备，涉及卤化、烃化、酰化、缩合、重排、氧化、还原等有机反应，实验步骤详细，每个实验的反应原理以及用到的化学试剂和实验器材都不一样，在实验操作过程中，学生在教师的讲解下，通过重现教材上的实验，加深对整个实验的理解，有助于将理论知识与实验操作技能联系起来，提高学生综合水平。

3.2 改变实验考核方式

以往受实验条件限制，实验中教师不能及时兼顾每一位学生，学生实验完成的程度仅体现在实验报告上。而本次实验整个过程由学生自行查阅文献，设计实验方案，独立安装和使用实验设备，对实验内容进行报告并提出疑问，大家一起讨论出解决问题的办法，最后教师进行答疑和总结，每一个环节都是有待考察的，可纳入形成性评价。另外，以小组为单位的实验课教学形式有利有弊，一方面有利于培养团队合作意识，提高实验成功率；另一方面不排除有的学生过于依赖同组同学，没有亲自参与实验，这对其综合水平的提高是不利的，也是需要我们反思和改进的方面。

3.3 改变实验教学模式

充分利用网络优势，开展网络教学，摆脱传统授课模式的束缚。以任务驱动为引导，通过巧妙的设计将各代表药物隐含在案例中，组织网络课程教学内容，利用网络教学调动学生自主学习的积极性。充分利用多媒体技术和工具，将复杂的、抽象的理论简单化、可视化，帮助学生更好地理解和掌握相关知识点[4]，这样不仅提高了学生对整个设计性实验的重视度，也提高了参与度和对实验的兴趣，由被动接受知识转变为主动分析问题、解决问题，提高自主思考能力，为培养学生创新思维奠定良好基础。

3.4 建设“绿色化学”实验室

“绿色化学”又称为环境友好化学[5]，其理念在于不再使用有毒有害物质，不再产生废物，妥善处理废物，真正做到从源头上阻止污染。本次实验需要学生前期做大量的准备工作，其中就包括对不常用的化学试剂查明其结构及性质，确认是否会造成环境污染，如苯佐卡因的合成实验中用到的重铬酸钾就有剧毒，且具有心脏毒性，使用时学生就会非常小心。通过本次实验，强化“绿色化学”概念，合理安排实验项目，对于对环境污染严重的，对人体危害较大的，有一定危险性的实验予以删减。

综上所述，药物化学实验教学还有许多有待完善的地方，我们应不断进行改革和创新，以提高药物化学教学质量。