微生态制剂防治消化系统疾病的临床研究进展

张 闪 郑松柏

复旦大学附属华东医院消化内科(200040)

微生态制剂(microecological agent)亦称为微生态调节剂，是根据微生态学原理，通过调整微生态平衡，对宿主产生健康效益的一种制剂。微生态制剂可分为三类，即益生菌(probiotics)、益生元(prebiotics)和合生元(synbiotics)。国际上将益生菌定义为一种适量摄入后对宿主有益的活微生物[1-2]，其制剂包括活菌体、死菌体、菌体成分及其代谢产物。双歧杆菌属和乳杆菌属是目前临床和科研应用最为广泛的益生菌。益生元是通过调节微生物群，对宿主产生健康效益的一种无活性的食物成分[1]。绝大多数益生元包含非淀粉类寡糖和果糖，常被用作食品添加剂。目前常用的益生元包括菊粉、低聚果糖、低聚半乳糖、乳果糖等。合生元是益生菌与益生元的混合制剂。本文就微生态制剂防治消化系统疾病的临床研究进展作一综述。

一、微生态制剂对抗菌药物相关性腹泻(antibiotic-associated diarrhea, AAD)的防治作用

AAD发生率约为5%～25%，其中20%为难辨梭菌感染所致[3]。有研究[4]显示含2种乳杆菌和2种双歧杆菌的多菌株益生菌制剂能显著降低AAD发生率且存在量效关系，高、低剂量和安慰剂对照组AAD发生率分别为12.5%、19.6%和24.6%。国内研究[5]发现布拉酵母菌可显著减少老年AAD患者的腹泻次数，缩短腹泻病程。对不同种类抗菌药物引起的AAD，益生菌的预防效果不尽相同。干酪乳杆菌对氨苄西林/舒巴坦、头孢曲松钠、甲硝唑所致AAD的预防效果最为明显[6]。一项系统综述表明，当难辨梭菌相关性腹泻(Clostridiumdifficile-associated diarrhea, CDAD)基线风险>5%时，益生菌对CDAD方有显著预防作用[7]。但亦有研究[8]显示，多菌株益生菌制剂对AAD和CDAD的预防效果并不显著。益生菌防治AAD的机制主要如下：①调节肠道菌群，促进有益菌生长；②抑制致病菌定植和生长，降低其毒素水平：益生菌可与致病菌竞争黏附位点，特定益生菌可分泌细菌素等物质抑制难辨梭菌等致病菌生长，预防其毒素引起的损害[2,9]；③减轻炎症反应：益生菌可升高血清抗炎因子水平，从而减轻机体炎症反应；④修复肠黏膜屏障等[2]。

二、微生态制剂对急性感染性腹泻的治疗作用

急性感染性腹泻是一种常见疾病，在儿童患者中有较高的死亡率。一项meta分析显示鼠李糖乳杆菌GG(LGG)可显著缩短患儿腹泻病程约1 d，高剂量LGG(≥1010CFU/d)可缩短急性轮状病毒性腹泻病程约1.3 d，减少排便频次约1.08次/d[10]。另一项meta分析显示，酵母菌属、双歧杆菌属较乳杆菌属更能有效缩短患儿腹泻病程，而合生元较益生菌更能有效缩短腹泻病程和住院时长[11]。目前大多数研究并未对感染性腹泻的病原体(细菌和病毒)进行亚组分析，因此益生菌对不同病原体的疗效差异仍需进一步验证。亦有大样本研究[12]表明，LGG 5 d疗法不能给3～48个月龄的急性胃肠炎患儿带来额外获益。凝结芽孢杆菌可有效缩短成年患者腹泻病程，改善腹部不适症状[13]。但由于成人肠道环境和免疫力与儿童存在差别，微生态制剂用于成人急性感染性腹泻的研究尚少，尚需更多高质量研究支持。微生态制剂治疗急性感染性腹泻的机制与治疗AAD相似，其可与致病微生物竞争营养和附着点，分泌相关化合物抑制致病菌生长，维护肠道屏障完整性，改善机体免疫调节功能[2]。

三、微生态制剂对慢性便秘的治疗作用

乳果糖是世界胃肠病学组织定义的5种最常用益生元之一，临床上常用于便秘的治疗[1]。Hamaguchi等[14]的研究发现，以抗性葡聚糖治疗女性便秘患者2周可较安慰剂显著增加排便频率和粪便体积，且作用存在量效关系。Riezzo等[15]的研究发现罗伊乳杆菌DSM 17938作为辅助治疗可显著改善腹部不适、排便不尽感等功能性便秘相关症状。一项meta分析表明，辅助添加益生菌制剂(乳杆菌属和双歧杆菌属)虽可增加便秘患者的排便频率，但纳入研究存在显著异质性和发表偏倚[16]。微生态制剂治疗慢性便秘的机制除益生元的渗透作用外，亦与其调节肠道菌群、调节肠道或中枢神经系统、增加短链脂肪酸(SCFA)产出、减轻肠道炎症，进而促进肠蠕动、缩短肠道转运时间等因素有关[17]。

四、微生态制剂对炎症性肠病(IBD)的辅助治疗作用

研究[18]显示，在标准治疗基础上加用长双歧杆菌536活菌8周可显著降低轻中度溃疡性结肠炎(UC)的疾病活动度。Palumbo等[19]发现长期(2年)加用益生菌(乳杆菌属+双歧杆菌属)较单用美沙拉嗪可显著降低中重度UC患者的改良Mayo评分，提高治疗应答，缩短恢复时间。一项meta分析显示，益生菌VSL#3(含4种乳杆菌属、3种双歧杆菌属和嗜热链球菌活菌)可有效诱导UC缓解；益生菌预防UC复发的效果与5-氨基水杨酸相当，但对诱导克罗恩病(CD)缓解和预防CD复发似无显著作用[20]。微生态制剂辅助治疗IBD的可能机制包括：通过Toll样受体介导作用减轻炎症反应[21]；发酵膳食纤维所产生的SCFA通过与G蛋白偶联受体结合或抑制组蛋白去乙酰化酶活性使肠上皮细胞、树突细胞以及巨噬细胞发挥抗炎作用；SCFA上调细胞间紧密连接蛋白表达，保持肠黏膜屏障的完整性；SCFA增强细胞免疫，缓解结肠炎症[22]。

五、微生态制剂对肠易激综合征(IBS)的治疗作用

研究[23]显示，单用多菌株益生菌可较安慰剂显著降低腹泻型IBS患者的腹痛程度和中重度患者比例。Mezzasalma等[24]的研究发现便秘型IBS患者在服用菊粉的基础上加用多菌株益生菌制剂可显著改善腹胀、腹痛、便秘等症状。此外，研究[25]发现长双歧杆菌NCC3001较安慰剂能显著减少IBS患者的抑郁倾向。焦虑、抑郁等情绪与IBS密切相关，益生菌或可通过增加SCFA，调节脑-肠轴，进而降低大脑对负性情绪刺激的反应，减轻下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)对急性应激的反应，以缓解IBS症状[25]；亦可能通过影响褪黑素代谢和分泌、降低内脏高敏感性、升高疼痛阈值以缓解IBS症状[26]。

六、微生态制剂在幽门螺杆菌(Hp)根除中的作用

相关系统综述显示，辅助添加布拉酵母菌可提高Hp根除率，减少治疗期间不良反应，尤其是腹泻、便秘的发生，但该meta分析纳入研究的异质性较大[27]。单用益生菌抗Hp的根除率为14%，疗效高于安慰剂，提示益生菌对Hp可能有直接抑制作用[28]。但另一项meta分析显示益生菌并不能提高Hp根除率[29]。因此，微生态制剂在Hp根除中的作用仍有争议，需更多临床循证医学证据加以明确。

七、微生态制剂对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的治疗作用

Bakhshimoghaddam等[30]的研究显示，与传统酸奶相比，服用合生元制剂酸奶(动物双歧杆菌活菌+菊粉)24周可显著降低NAFLD患者的超声分级，改善肝功能。一项meta分析显示，益生菌有助于降低NAFLD患者的肝酶水平，且以双歧杆菌属、嗜热链球菌属、乳杆菌属混合制剂作用最为显著[31]。微生态制剂可通过增强抗氧化酶活性、减轻机体氧化应激和炎症反应[32-33]、改善肝脏脂肪酸代谢[33]、产生SCFA调节能量代谢、增加胰岛素敏感性[2,32]等途径改善NAFLD。

八、微生态制剂对肝性脑病(HE)的辅助治疗作用

HE包括轻微肝性脑病(MHE)和显性肝性脑病(OHE)。乳果糖是预防和治疗HE的一线药物。益生菌治疗HE疗效是否优于乳果糖尚无定论，多认为两者作用相当。相关系统综述显示，与安慰剂或不进行干预相比，益生菌有助于改善症状，减少OHE的发生，但对降低死亡率无明显作用[34]。Dhiman等[35]的研究表明，益生菌VSL#3治疗6个月可显著降低肝硬化患者的HE相关住院率、肝硬化相关并发症发生率和Child-Turcotte-Pugh评分。微生态制剂治疗HE的机制可能包括：调节肠道菌群，加固肠道屏障，预防细菌移位和过度生长，调节脑-肠轴，减轻机体炎症反应，促进肠蠕动、增加排便，减少氨产生、促进氨排出等[2,34,36]。

近年来，微生态制剂在消化系统外疾病中的临床应用研究亦屡见不鲜，且有诸多有益发现，如其可改善糖尿病胰岛素抵抗、降低高脂血症的低密度脂蛋水平、改善抑郁情绪以及减少过敏性疾病的发生等[37]，但尚处于临床研究阶段，未纳入微生态制剂治疗的适应证。

九、微生态制剂的安全性

临床上应用的益生菌多为人体消化道共生菌，来源于发酵食品或牛奶，因此绝大多数患者对其耐受性良好，不良反应少而轻微。目前尚无归因于微生态制剂的严重不良反应见诸报道。但目前已发表的微生态制剂相关随机对照试验中，多缺乏对其安全性的报告或报告不够充分，因此其安全性有待进一步讨论验证[38]。

十、结语

综上所述，微生态制剂是肠道微生态研究领域的重要临床成果，在临床应用已有20余年，主要用于部分消化系统疾病的防治。近年来，微生态制剂临床应用研究取得诸多进展，但临床上迫切需要解决微生态制剂治疗中的两个关键问题：①建立快捷、准确、价廉的各种肠道微生态相关疾病的肠道菌群评估方法和标准，通过评估掌握患者肠道微生态系统“缺什么、缺多少”，为“补什么、补多少”提供依据，为精准治疗奠定基础；②研发适合不同肠道微生态相关疾病的微生态制剂，并进行大样本、多中心临床研究，确定其剂量、疗程和疗效评定标准，使微生态制剂治疗规范化。肠道微生态一直是医学界和微生物学界研究的热点，近10余年来已成为生命相关学科研究的焦点之一，相关研究取得了丰硕成果。相信随着肠道微生态研究的不断深入，上述两个关键问题终将得到解决。