幽门螺杆菌感染与门静脉高压性胃病关系的meta分析*

王文生 邱 秋 孙文静 陈东风 文良志

陆军军医大学大坪医院消化科(400042)

背景：门静脉高压性胃病(PHG)是胃黏膜血流障碍引起的黏膜损害性疾病，幽门螺杆菌(Hp)感染可能会进一步加重胃黏膜损伤。目的：系统评价PHG与Hp感染之间的关系。方法：计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、ScienceDirect、CBM、CNKI和万方数据库，纳入肝硬化伴或不伴PHG患者Hp感染情况的研究。根据文献纳入与排除标准筛选文献并评价其质量，采用RevMan 5.3软件对纳入文献行meta分析。结果：最终纳入18篇文献，包括2 159例肝硬化患者。Meta分析结果显示，肝硬化伴PHG患者与肝硬化不伴PHG患者的Hp感染率无明显差异(OR=1.37，95% CI: 0.93～2.02，P=0.11)。亚组分析显示，在有溃疡亚组与无溃疡亚组、国内亚组与国外亚组以及侵入性检查亚组与非侵入性检查亚组中，肝硬化伴PHG与不伴PHG患者之间Hp感染率相比均无明显差异(P>0.05)。结论：Hp感染与肝硬化PHG的发生未见明显相关性。是否合并消化性溃疡、不同的研究地域和Hp检测方法对meta分析结果均无明显影响。

幽门螺杆菌(Helicobacterpylori, Hp)感染是一种常见的世界性慢性细菌感染，全球超过一半人口受到感染[1]，是引起活动性胃炎、消化性溃疡和胃癌的重要原因，且与功能性消化不良、非甾体消炎药相关性溃疡、缺铁性贫血和特发性血小板减少性紫癜等疾病有关，严重危害人类健康[2]。

肝硬化是肝脏长期反复受到一种或多种损伤因子打击，以肝细胞变性坏死、假小叶形成为特征的一种终末期肝病，常发生门静脉高压相关的并发症如食管胃静脉曲张，易造成致命性上消化道出血。内镜检查时常发现肝硬化患者胃黏膜肿胀、糜烂、红斑等征象，其中以“马赛克征、蛇皮征”为特征的门静脉高压性胃病(portal hypertensive gastropathy，PHG)最为常见。多项研究表明，PHG在肝硬化患者中的发病率高达35%～80%，是上消化道出血的重要原因之一，在非静脉曲张出血中占8%[3]。Hp感染与PHG的相关性目前存在较大争议，缺乏多中心、大样本研究证实两者之间的确切关系。因此，本研究通过对国内外发表的肝硬化伴或不伴PHG患者的Hp感染情况进行meta分析，旨在为探讨PHG的发生机制以及临床决策的制订提供可靠的循证学依据。

资料与方法

一、文献检索策略

计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、ScienceDirect、CBM、CNKI、万方数据库，中文检索词为“幽门螺杆菌”、“门静脉高压性胃病”，英文检索词为“Helicobacterpylori”、“H.pylori”、“portal hypertensive gastropathy”，筛选国内外关于Hp与PHG相关性的病例对照研究、横断面研究或队列研究，并追溯其引文和引证文献进行全面的文献检索。检索结果由两名研究者独立评阅，若存在异议或疑问时咨询第三方后确定。检索时限截至2019年6月。

二、纳入与排除标准

1.纳入标准：①研究对象为肝硬化人群；病例组为肝硬化伴PHG患者，对照组为肝硬化不伴PHG患者；②研究对象年龄≥18岁；③Hp确诊方法为尿素呼气试验(UBT)、快速尿酶试验(RUT)、组织学方法或基于单克隆抗体的粪便Hp抗原实验，其中一项及以上阳性者为Hp阳性。

2.排除标准：①曾行Hp根除治疗的患者；②合并胃肿瘤或手术史患者；③曾行套扎或硬化剂治疗的食管胃静脉曲张患者；④仅血清学诊断Hp阳性者；⑤重复发表或信息较少以及质量太差等无法利用的研究；⑥无法获取全文的研究或会议纪要。

三、数据提取和质量评价

1.数据提取：由两名研究人员独立筛选文献、提取数据，并进行交叉核对，如对结果意见不一致，则共同讨论或由第三位高年资研究者判断解决，对不采纳的研究说明排除理由。本研究采用预先制定的数据提取表格从最终纳入meta分析的文献中提取资料，摘录内容包括第一作者、发表年份、研究地区、患者性别、Hp感染诊断标准、PHG诊断标准、病例组和对照组的样本量以及Hp感染例数。

2.质量评价：选用Cochrane网推荐的质量评价标准“纽卡斯尔-渥太华量表(the Newcastle-Ottawa scale, NOS)”评价文献质量。该量表共含8个给分条目，具体包括研究人群的选择、组间可比性、暴露或结果测量评价，共9个给分点[4]。NOS评分≥7分为高质量研究。质量评价由两名研究人员同时独立进行，产生分歧时经讨论或由第三方进行裁决。

四、统计学分析

采用RevMan 5.3软件行meta分析，计算合并比值比(odds ratio, OR)及其95% CI。采用Q检验评价文献间异质性，若P>0.1，I2<50%，说明各研究间无异质性，采用固定效应模型进行合并；反之，各研究间有异质性，采用随机效应模型进行分析，并应用亚组分析探索异质性来源。采用漏斗图评价发表偏倚，对meta分析结果的稳定性进行敏感性分析。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、文献检索结果

初步检索出499篇文献，合并去重后得到363篇，其中英文232篇，中文131篇，通过阅读题目和摘要后排除无关文献277篇，排除无法获取全文或阅读全文后不符合纳入标准的文献共68篇，最终18篇文献纳入meta分析[5-22]，其中中文文献10篇，英文文献8篇。

二、纳入文献特征

18篇文献中，病例对照研究10篇，队列研究8篇，共纳入2 159例肝硬化患者，其中病例组1 239例，646例伴有Hp感染；对照组920例，397例伴有Hp感染；353例合并消化性溃疡；NOS量表评分≥7分的高质量文献4篇，所纳入各研究在meta分析中所占权重差距不大(4.4%～6.4%)。总体而言，纳入文献的质量相对可靠，具体见表1。

三、Meta分析结果

1.Hp感染率：18篇文献中，多数研究认为病例组与对照组的Hp感染率相比差异无统计学意义[5-6,8-9,11-15,19,21-22]，仅5项研究认为病例组Hp感染率更高[10,16-18,20]，甚至有1项研究得出了对照组Hp感染率更高的结论[7]。各研究之间存在异质性(I2=76%，P<0.000 01)，故采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示，病例组Hp感染率与对照组相比差异无统计学意义(52.1%对43.2%；OR=1.37，95% CI: 0.93～2.02；P=0.11；图1)。

表1 纳入研究的基本特征

图1 病例组与对照组Hp感染率的森林图

2.发表偏倚分析：漏斗图显示，散点图集中在图形中上部，且呈对称分布(图2)，说明本meta分析纳入文献存在发表偏倚的可能性很低。

3.敏感性分析：排除甘惠中等[7]的回顾性研究时，meta分析结果显示病例组Hp感染率与对照组相比差异有统计学意义(OR=1.49，95% CI: 1.03～2.16，P=0.04)，而排除其余17项研究中的任一研究，meta分析结果显示病例组Hp感染率与对照组相比差异均无统计学意义，结论不发生改变。此外，排除NOS评分≤4分或NOS评分≥7分的研究再次行meta分析，病例组Hp感染率与对照组相比差异亦无统计学意义(OR=1.18，95% CI: 0.85～1.63，P=0.32；OR=1.27，95% CI: 0.81～2.00，P=0.29)。由此可见，本meta分析的结果较为稳定。

图2 纳入meta分析的文献的漏斗图

4.亚组分析：根据纳入文献中肝硬化患者是否合并有消化性溃疡，分成有溃疡亚组和无溃疡亚组。异质性检验显示有溃疡亚组和无溃疡亚组的研究之间存在异质性(I2=84%，P<0.000 1；I2=71%，P<0.000 1)；故采用随机效应模型进行分析。在有溃疡亚组的meta分析中，病例组的Hp感染率与对照组相比无明显差异(OR=1.03，95% CI: 0.51～2.05，P=0.94)；在无溃疡亚组中，病例组Hp感染率与对照组亦无明显差异(OR=1.61，95% CI: 1.00～2.59，P=0.05；图3)。

根据纳入文献地域的不同，分为国内和国外两个亚组。异质性检验显示国内和国外亚组的研究之间有异质性(I2=82%，P<0.000 01；I2=62%，P=0.01)，故采用随机效应模型进行分析。在国内亚组的meta分析中，病例组与对照组Hp感染率相比差异无统计学意义(OR=1.24，95% CI: 0.74～2.09，P=0.42)；在国外亚组中，病例组与对照组Hp感染率相比差异亦无统计学意义(OR=1.62，95% CI: 0.90～2.92，P=0.11；图4)。

根据Hp检查方法的不同，分为侵入性检查亚组(组织学、RUT)和非侵入性检查亚组(UBT、粪便抗原)。异质性检验显示侵入性检查亚组和非侵入性检查亚组的研究之间有异质性(I2=77%，P<0.000 01；I2=76%，P=0.01)，故采用随机效应模型进行分析。侵入性检查亚组的meta分析结果显示，病例组与对照组Hp感染率相比差异无统计学意义(OR=1.38，95% CI: 0.89～2.15，P=0.15)；在非侵入性检查亚组中，病例组与对照组Hp感染率相比差异亦无统计学意义(OR=1.31，95% CI: 0.50～3.41，P=0.59；图5)。

图3 有溃疡亚组与无溃疡组亚组Hp感染率的森林图

图4 不同研究地域亚组Hp感染率的森林图

图5 不同检测方法亚组Hp感染率的森林图

讨 论

本研究纳入的18篇文献样本量较大，时间跨度长且地域分布广，漏斗图显示发表偏倚较小，敏感性分析表明研究结果稳定，因此，本meta分析结果较为可靠。Meta分析显示，病例组和对照组Hp感染率相比差异无统计学意义(OR=1.37，95% CI: 0.93～2.02，P=0.11)，提示Hp感染与PHG发生可能无关。在有溃疡亚组和不伴溃疡亚组中，病例组与对照组Hp感染率无明显差异；对不同研究地域进行亚组meta分析，国内外研究均显示病例组与对照组的Hp感染率无明显差异；在侵入性和非侵入性检查亚组中，病例组与对照组的Hp感染率亦无明显差异，说明Hp检查方法并不影响研究结果。但在临床上非侵入性检查方法更易为患者所接受，因此，提倡采用非侵入性13C或14C-UBT来诊断Hp感染。

本研究纳入的10篇文献为病例对照研究，纳入的患者不可避免地存在一定的选择性偏倚，且Hp感染仅反映了调查当时的个体情况，无法得出Hp感染与PHG之间的因果关系。即无法推断是Hp长期感染影响了PHG发生，还是发生PHG后局部胃黏膜微环境的改变影响了Hp的定植。尤其重要的是，目前PHG的诊断尚无国际公认的金标准，主要依靠胃镜下黏膜呈白色网状结构如蛇皮征，甚至红斑出血进行诊断[3]。本研究纳入的8项文献采用McCormack标准[23]诊断PHG，但有研究[24]指出McCormack分级诊断标准在观察者间的一致性较低，其他研究诊断PHG的标准也不统一。PHG诊断标准之间的异质性亦可能会对本meta分析结果造成影响。

目前PHG的发病机制仍未完全阐明。Hp感染在PHG发病机制中的作用以及PHG对Hp感染的影响尚无明确的定论。PHG发生时，胃黏膜病变使屏障功能受损，胃酸分泌减少，黏液变薄，pH值升高，这种改变理论上有利于Hp定植。然而，肝硬化患者的Hp感染率通常低于一般人群，可能是由于PHG发生时，胃黏膜肠化生增加，这种改变又不利于Hp定植所致[25]。

由于缺乏Hp感染与PHG发生相互关联的有力证据，部分学者并不推荐在PHG的治疗中进行Hp根除治疗。但有证据表明，对合并Hp感染的乙型肝炎患者，早期根除有利于患者的预后[26]；有研究[21]发现，丙型肝炎肝硬化合并PHG患者对不含铋剂的四联疗法的Hp根除率为70%，虽然并未能改善重度PHG，但部分轻度PHG好转甚至消失。本研究的亚组meta分析显示，在无消化性溃疡的肝硬化患者中，PHG患者的Hp感染更高，但差异无统计学意义。由于PHG诊断标准和纳入研究样本量的异质性，PHG发生与Hp感染之间是否存在正相关需行更多的研究来证实。

综上所述，在肝硬化患者中，伴PHG患者的Hp感染率并不高于不伴PHG患者。推荐采用无创方法检测PHG患者是否感染Hp。综合评估必要时根除Hp，可能会对PHG发生、发展有一定影响。由于影响本研究的因素较多，研究结果可能存在偏倚，仍需行前瞻性、大样本、多中心的临床研究进一步证实Hp感染与PHG的关系。