代谢综合征与结直肠腺瘤性息肉的相关性研究*

钏莉雪 常 江 赵锦涵

昆明医科大学第二附属医院消化内科(650101)

结直肠息肉定义为隆起于结直肠表面的肿物，按照Morsom组织病理学分类法，将其分为非腺瘤性和腺瘤性，其中腺瘤性息肉在临床上最为常见。结直肠腺瘤被认为是一种癌前病变，可通过传统的腺瘤-癌序列最终演变成结直肠癌(CRC)。CRC发病率逐年递增，占据全世界恶性肿瘤发病率的前3位，亦是全球癌症主要死亡因素之一[1]。在我国，CRC的发病率和死亡率均呈上升趋势，在全部恶性肿瘤中均位居前5位[2]。在临床早期CRC常无明显症状，诊断率仅为4.7%～5%[3]。早期发现并切除结直肠腺瘤可降低CRC的发病率和死亡率[4]。

L-蛋氨酸(Methionine)又名甲硫氨酸，是人体必需氨基酸之一。蛋氨酸的硫原子含有二个未共用电子对，能以配位键与其他原子结合，在形成蛋白质的三级结构中，有着十分重要的作用。蛋氨酸可以化学法合成，也可从蛋白质水解液中提取，前者是消旋化合物。

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代谢综合征主要包括中心性肥胖、高血压、低密度脂蛋白胆固醇以及甘油三酯血症、葡萄糖耐量降低等，是心血管疾病和糖尿病的高风险因素，需给予早期干预。随着社会经济的发展和生活方式的改变，代谢综合征的发生率显著升高。明确代谢综合征及其相关疾病对结直肠腺瘤性息肉患者的防治和监测复发具有重要指导意义。本文就代谢综合征与结直肠腺瘤性息肉的相关性研究作一综述。

一、代谢综合征与结直肠腺瘤性息肉的相关性

诸多研究[5-8]表明代谢综合征组分中肥胖、血脂异常、糖尿病以及代谢综合征相关的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是结直肠腺瘤发生、发展的独立危险因素。Fiori等[9]的前瞻性实验发现，代谢综合征患者的结直肠腺瘤发病率明显高于非代谢综合征患者(46%对25%)，且肥胖(BMI>27 kg/m2)是形成结直肠息肉的独立危险因素。目前，全球糖尿病患病率迅速上升，未来十年内糖尿病患者将增长至5.52亿例[10]。研究[11]显示，糖尿病患者的CRC风险较非糖尿病患者增加了20%～30%，接受胰岛素治疗者的发病风险高达50%～60%。长期使用胰岛素和促胰岛素分泌药物治疗的代谢综合征患者，腺瘤术后复发风险明显增高，可能由于长期使用药物增加了机体胰岛素水平，促进胰岛素样生长因子信号转导，进而引起腺瘤产生和复发[12]。近年研究[13-14]表明，代谢综合征会增加腺瘤发病率，尤其是在中性粒细胞和淋巴细胞升高人群。Kim等[5]对1 771例腺瘤患者与4 667名无息肉者进行比较，采用多元回归模型评价结直肠腺瘤的危险因素，发现腹型肥胖、高三酰甘油水平和代谢综合征为结直肠腺瘤发病的独立风险因素，且与晚期肿瘤、全结肠腺瘤以及多发性肿瘤的关系更为显著。此外，代谢综合征与结直肠腺瘤的相关性存在性别差异，男性高于女性，可能与女性雌激素或孕激素的保护作用有关，亦可能与男性长期吸烟、饮酒等不良生活习惯有关。

近年研究[28-29]发现结直肠腺瘤患者的肠道菌群结构发生显著变化。于鑫等[30]进行了一项关于结直肠腺瘤和息肉患者肠道菌群变化的病例对照研究，结果显示进展期腺瘤的牙周病致病菌丰度提高、益生菌丰度降低，良性病变患者益生菌丰度亦发生变化。莫晨等[31]指出，结直肠腺瘤患者肠道内双歧杆菌数量减少，肠球菌、肠杆菌等数量增多，双歧杆菌数量减少使寡糖在肠道内积聚无法酵解，肠球菌、肠杆菌等繁殖增多产生的肠毒素长期刺激肠上皮，最终可导致肠息肉乃至结直肠肿瘤的发生。一项动物实验[32]显示，给予无菌小鼠肠道微生物，小鼠体内脂肪量显著增加，提示肠道菌群与肥胖的发生密切相关。

胰岛素抵抗是代谢综合征的重要特征之一。早期一项体内研究[23]表明，胰岛素抵抗时，胰岛素促进葡萄糖摄取能力下降，机体胰岛素水平代偿性升高，以剂量依赖性促进正常结直肠上皮细胞增殖，可能是引起结直肠肿瘤的主要危险因素之一。近年诸多研究[24-25]表明，胰岛素抵抗与结直肠腺瘤发病密切相关。胰岛素抵抗促使结直肠息肉产生的可能机制包括胰岛素-胰岛素样生长因子1-胰岛素样生长因子结合蛋白轴(胰岛素-IGF-1/IGFBPs轴)功能失调、活性氧中间体(ROI)增加引起基因突变、炎症反应和细胞因子作用加重胰岛素抵抗。胰岛素抵抗时机体循环胰岛素水平代偿性增高，可激活IGF-1，两者可通过抑制细胞凋亡和促使肠上皮细胞增殖，从而增加结直肠腺瘤的发生风险。

二、代谢综合征影响结直肠腺瘤性息肉发生的机制

高血糖可促进活性氧的形成，后者可破坏DNA和基因组，增加基因突变率，进而促使结直肠肿瘤的发展。糖尿病继发的周围神经和周围血管病变可引起患者肠道蠕动减慢、长期便秘，从而导致肠黏膜屏障功能减弱、毒素吸收增加。因此，对于糖尿病患者，应积极预防便秘等并发症，加强结肠镜筛查以提高对结直肠腺瘤的检出率。

目前NAFLD的全球患病率约为25%[15]。NAFLD被认为是代谢综合征在肝脏中的表现，与炎症反应和氧化应激增加有关。系统性回顾和meta分析显示，对无症状的个体进行结肠镜筛查，发现NAFLD与结直肠腺瘤具有显著相关性，NAFLD可增加腺瘤发病率，与欧洲和北美人群相比，该相关性在亚洲人群中更为显著[16-17]。Ze等[18]的研究结果显示高脂肪肝指数组(脂肪肝指数≥30)较低脂肪肝指数组(脂肪肝指数<30)患结直肠腺瘤和进展期结直肠腺瘤的数量显著增加，提示高脂肪肝指数可作为预测结直肠腺瘤的有效指标。

近年来，氧化应激在结直肠肿瘤发生、发展中的作用受到广泛关注，已被证实在致癌过程中扮演重要角色，其原因是活性氧和活性氮的过度产生。代谢综合征可引起机体氧化应激失衡，氧自由基过多，使DNA、脂质、蛋白质损伤。氧自由基作用脂质后产生的脂质过氧化产物等可促使结直肠肿瘤的发生、发展[26-27]。

有研究[19]表明腹型肥胖是结直肠腺瘤的重要预测因子，腹型肥胖可反映内脏脂肪沉积，引起胰岛素抵抗和胰岛素样生长因子-1循环水平升高。内脏脂肪组织不但具有储存脂肪的作用，亦是一种内分泌组织，可释放多种炎性因子，包括C-反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素-6(IL-6)等，这些炎性因子具有潜在致癌作用，在结直肠腺瘤和CRC的发生中发挥关键作用[19]。血清脂联素、瘦素是由脂肪组织分泌的重要脂肪因子，其水平可随BMI增长而变化，提示两者与内脏脂肪状态密切相关[20]。高血浆脂联素水平与结直肠肿瘤的发生风险呈负相关[20]。目前，有研究[21]认为非甾体消炎药(NSAIDs)可通过抑制环氧合酶降低结直肠腺瘤的发生风险。此外，血清三酰甘油水平升高与胆汁酸合成增加有关，而胆汁酸合成增加亦可促进CRC的发生[22]。

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三、代谢综合征在结直肠腺瘤性息肉防治和监测复发中的意义

在临床上，腺瘤性息肉是最常见的结直肠息肉，超过95%的结直肠肿瘤源自结直肠腺瘤性息肉。早期提出了“腺瘤-癌”的发展序列。因此，针对腺瘤性息肉特别是进展性腺瘤患者应采取定期随访观察，对降低结直肠肿瘤发病风险和死亡率具有重要意义。长期以来，结肠镜检查为发现和预防性切除结直肠息肉从而降低结直肠肿瘤发病率和死亡率的有效手段。结直肠息肉的筛查指标主要考虑危险因素比如年龄、个人史、家族史以及炎症性肠病等，监测指标主要是高危腺瘤等[33]，但忽略了结直肠息肉其他危险要素，包括肥胖、代谢综合征、NAFLD等。研究[34]指出，结直肠肿瘤患病率随年龄增长而增加，亚洲人群晚期结直肠肿瘤的发生风险在50岁后增加了3倍，建议无症状的平均风险人群应在50岁时行肿瘤筛查。若结肠镜检查阴性，建议应在10年内进行复查。一项回归分析显示，代谢综合征患者结肠息肉的患病率较无代谢综合征患者高10倍以上[35]。Koo等[36]的研究指出40～49岁年龄组的总体和晚期结直肠肿瘤患病率低于50～59岁年龄组(26.7%、2.4%对37.8%、3.5%)，但45～49岁患有代谢综合征的患者中，整体和晚期肿瘤的患病率分别增加至39.1%和5.4%，在40～49岁年龄组中，年龄、当前吸烟以及代谢综合征与晚期肿瘤风险增加相关。期待进一步研究以对结肠腺瘤的风险进行分层，指导50岁以下人群进行针对性筛查，以早期发现、早期治疗结直肠腺瘤患者，从而进一步减少结直肠肿瘤的发病率和死亡率。因此，在临床上，明确代谢综合征及其相关疾病对结直肠腺瘤性息肉患者的防治和监测复发具有重要的指导意义。

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目前内镜技术的发展突飞猛进，结肠镜下息肉切除术是治疗结直肠息肉的首选方案，但术后复发率较高，术后1年、2年内的累计复发率分别为38.1%、78.2%[37]，与性别、年龄、饮食习惯、吸烟饮酒、幽门螺杆菌感染、家族史、胆囊病变、代谢相关疾病、息肉数目、大小、类型、瘤变程度等因素有关[38]。因此，不仅需早期识别并预防性切除结直肠息肉，结直肠切除术后亦需定期随访。关于结直肠腺瘤性息肉术后随访，2012年美国结直肠癌多学会工作组建议：高危人群(包含进展期腺瘤以及腺瘤数目≥3枚)在内镜下治疗后应每3年复查结肠镜，低危人群(<3枚的管状腺瘤不伴高级别上皮内瘤变)内镜下治疗后应每5～10年复查结肠镜，对于超过10枚的多发腺瘤患者，结肠镜随访间隔应<3年[39]。杨静等[40]的研究表明，结直肠腺瘤患者伴有代谢综合征时，息肉切除术后复发率增高，建议可将此类患者作为结直肠腺瘤治疗后复查重点人群，应在2年内行结肠镜随访监测。Kim等[41]的研究发现，代谢综合征和肥胖与韩国成年男性结直肠腺瘤的复发明显相关，且与进展性腺瘤的关系更为密切。多项研究[42-43]表明，结直肠腺瘤术后复发率高，影响因素众多，代谢综合征组分是其复发的重要危险因素，临床上应加强监测。

四、结语

近年来，诸多研究显示代谢综合征与结直肠腺瘤性息肉的发生、发展关系密切，且与腺瘤治疗后复发有关。代谢综合征影响结直肠腺瘤发生的可能机制包括慢性炎症、胰岛素抵抗和氧化应激、肠道菌群失调等。减少代谢综合征患病人群，改变生活方式、养成良好生活习惯、减脂、调节肠道菌群等，定期行结肠镜筛查，对结直肠腺瘤的防治工作具有重要意义。同时，在结直肠腺瘤性息肉术后监测中，亦应充分考虑代谢综合征及其相关疾病等因素，以便提高临床治疗效率。