甲氨蝶呤联合重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白对类风湿关节炎患者临床疗效的影响

吴文胜 温翠英

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）系全身性自身免疫性疾病，以侵蚀性、对称性多关节滑膜炎、血管翳形成为主要表现，可逐渐出现关节软骨和骨破坏，甚至可累及肺部（间质性肺炎、肺动脉高压等）、心血管、肾脏、血液系统等[1-2]，随着病程的进展，可导致关节畸形和功能丧失，严重影响患者生活质量[3]。RA全球发病率为0.5%～1.0%[4]，而我国大陆地区RA的发病率约0.42%，但随着我国人口老龄化加剧，其患病率呈逐年上升趋势[5]。RA目前尚无根治方法，其基石药物仍是传统合成改善病情的抗风湿药（disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs），其中甲氨蝶呤是国内外指南推荐的一线用药[6-7]。但是临床上单用甲氨蝶呤，或甲氨蝶呤联合其它DMARDs达标率不甚理想，且由于药物副作用大，且对关节畸形预防作用不佳。益赛普（重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白）系肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂，其可竞争性与体内TNF-α结合，抑制机体炎症反应，从而缓解临床症状。本课题旨在探讨益赛普联合甲氨蝶呤对RA患者临床疗效的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入本院2017年1月—2019年1月明确诊断为RA的患者84例，随机分成对照组与观察组。对照组42例，男性23例，女性19例，平均年龄（48.14±7.25）岁，平均病程（14.28±4.33）月。观察组42例，男性22例，女性20例，平均年龄（48.64±7.03）岁，平均病程（13.84±4.57）月。两组入组对象在年龄、性别、病程等一般资料方面差异无统计学意义（P＞0.05）。纳入标准：所有入组对象均参照2010年美国风湿协会/欧洲抗风湿联盟（ACR/EULAR）RA的分类标准。排除标准：（1）合并其它风湿性疾病（如系统性红斑狼疮、干燥综合征、血管炎、系统性硬化症、皮肌炎、多发性肌炎等）；（2）已出现关节畸形、关节外表现（如肺间质性病变、类风湿血管炎、心脏受累等）；（3）合并严重血液系统疾病、肝肾功能损害、消化性溃疡、恶性肿瘤、严重心肺疾病者；（4）妊娠妇女及精神障碍者；（5）合并原发或继发肾病。两组均签署知情同意书，并均经本院医学伦理委员会批准同意。

1.2 治疗方法

对照组给予硫酸羟氯喹（0.1 g/片,上海上药中西制药，国药准字H19990263，0.2 g/次， 2次/d）联合甲氨蝶呤（2.5 mg/片，通化茂祥制药，国药准字H22022674，7.5 mg/周），观察组给予重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（益赛普25 mg/瓶，上海中信国健药业有限公司，国药准字S20050059，25 mg/次，皮下注射，2次/周）联合甲氨蝶呤（7.5 mg/周）。两组均观察12周。

1.3 观察指标

（1）治疗前、治疗12周后抽取空腹肘静脉血查C反应蛋白（C-reaction protein，CRP）、血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、类风湿因子（rheumatoid factor，RF）、抗环瓜氨酸肽抗体（anti-cyclic citrullinated peptide antibodies，ACPA）；（2）治疗前后行28个关节彩超（双手第1～5近端之间关节、掌指关节、双膝关节、双肩关节、双腕关节、双肘关节）检查，并根据彩超结果对滑膜增生、骨侵蚀、滑膜血流情况、关节积液进行半定量评分[8-9]，关节超声检查均有彩超室同一超声医师完成。（3）治疗前后统计关节肿胀数、关节压痛数,采用疼痛视觉模拟量表（visual analogue scale，VAS）评估其关节疼痛情况，同时根据ESR结果计算28个关节疾病活动度评分（DAS＝0.56×SQRT（关节压痛数）+0.28×SQRT（关节肿胀数）+0.7×Ln（ESR）+0.014×VAS，其中SQRT表示平方根，Ln表示对数[9]。

1.4 统计学方法

所有数据均采用SPSS 20.0统计软件进行处理分析。计量资料采用（）表示，组间差异性比较采用两独立样本t 检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后临床症状改善情况

（1）与治疗前比较，治疗后两组DAS评分、关节肿胀数、关节压痛数、VAS评分均明显降低（P均＜0.05）。（2）治疗后观察组DAS评分、关节肿胀数、关节压痛数、VAS评分均较对照组降低（P均＜0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗前后临床症状改善情况

表1 两组患者治疗前后临床症状改善情况

注：▲与治疗前比较，P ＜0.05

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2.2 两组治疗前后临床指标比较

（1）与治疗前比较，治疗后两组RF、CRP、ESR、ACPA均明显降低（P均＜0.05）。（2）治疗后观察组RF、CRP、ESR、ACPA均较对照组降低（P均＜0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后临床指标比较

表2 两组患者治疗前后临床指标比较

注：▲与治疗前比较，P ＜0.05

?

2.3 两组治疗前后关节超声指标比较

（1）与治疗前比较，治疗后两组滑膜增生评分、骨侵蚀评分、滑膜血流评分、关节积液评分均明显降低（P均＜0.05）。（2）治疗后观察组患者滑膜增生评分、骨侵蚀评分、滑膜血流评分、关节积液评分均较对照组降低（P均＜0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后关节超声指标比较（分， ）

表3 两组患者治疗前后关节超声指标比较（分， ）

注：▲与治疗前比较，P ＜0.05

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3 讨论

RA系自身免疫性疾病，其主要病理改变为关节滑膜炎，随着病程进展，出现关节软骨与骨破坏，具有较高的致残率。流行病学调查显示[7]，RA病程超过15年，其致残率可高达61.3%。因此早期诊断、早期与持续达标治疗对于减少致残率、改善生活质量与预后具有十分重要意义。目前RA的发病机制认为是遗传易感因素、环境因素、免疫紊乱等多种因素综合作用的结果。而免疫紊乱认为是RA的主要发病机制，免疫细胞活化失控及、RF、ACPA、IL-1、TNF-α等细胞因子在RA的发生、发展中起重要作用[10]。因此，临床上除抗炎止痛外，抑制免疫反应、尽早抑制炎症细胞因子过度表达是RA治疗的关键。

甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）系国内外指南推荐治疗RA的一线用药，药理作用为可竞争性细胞内二氢叶酸还原酶、抑制嘌呤合成，从而达到抑制炎症反应的作用。但是由于此药为慢作用药物，药物不良反应较多[11]，仅对部分患者疗效突出,无预防关节畸形的作用，因此临床上常联合用药。重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白）系肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂，其可抑制机体炎症反应，缓解关节疼痛、僵直症状，且药物奇效快、安全性较好，不良反应较少，因此被广泛用于中重度活动RA的治疗。本课题组对比观察甲氨蝶呤分别联合硫酸羟氯喹、益赛普治疗效果，结果显示，治疗效果两组治疗3个月后，相关炎症指标（RF、CRP、ESR、ACPA）、临床症状（DAS28评分、关节肿胀数、关节压痛数、VAS评分）、关节超声指标（滑膜增生评分、骨侵蚀评分、滑膜血流评分、关节积液评分）均较治疗前明显下降，但甲氨蝶呤联合益赛普组下降幅度大于甲氨蝶呤联合硫酸羟氯喹组。这说明甲氨蝶呤联合益赛普治疗RA在炎症指标、临床症状、关节超声等方面改善情况均优于甲氨蝶呤联合硫酸羟氯喹。这与相关研究结果一致[12-13]。这为临床上RA的治疗提供新的理论依据。

综上所述，甲氨蝶呤联合益赛普可显著改善RA患者临床症状，减轻炎症反应，降低关节超声评分，提高临床疗效。