贝伐单抗治疗肺癌脑转移的临床疗效观察

钱辉

肺癌是临床上最为常见的一种恶性肿瘤，脑部是肺部最为常见的远处转移部位之一，约20%～65%的肺癌患者会在诊疗过程中发生脑转移[1-2]。肺癌脑转移会使患者的中位总生存期（median overall survival，mOS）降低到1个月，采用糖皮质激素治疗后可延长到2个月，全脑放疗（whole brain radiotherapy，WBRT）可使mOS延长至2～5个月。但脑放疗尤其是WBRT可能会损害患者的神经认知功能，并加重毒性反应[3]。临床常用的靶向类药物有一定治疗效果，但起效慢，且短时间内需要与糖皮质激素、甘露醇等联合使用。贝伐单抗作为一种抗血管内皮生长因子单克隆抗体，在肺癌脑转移治疗中有一定优势，但仍有一些争议。本研究对我院60例肺部脑转移患者的临床治疗情况进行分析，探讨贝伐单抗在肺癌脑转移治疗中的效果。现报告如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院2015年1月—2017年1月收治的60例肺癌脑转移患者作为研究对象，纳入标准：（1）首次诊断脑转移；（2）患者手术治疗失败；（3）经过诊断脑实质转移，颅内压增高，特异性局部病灶症状和体征明显；（4）所有选取参与研究的患者对本研究知情同意并签署知情同意书，并经医院伦理委员会批准。按照随机数表法分为两组，观察组30例，男19例，女11例，年龄48～73岁，平均（61.73±7.26）岁，病灶数1～4个，平均（2.38±1.04）个；对照组30例，男18例，女12例，年龄48～74岁，平均（61.85±7.33）岁，病灶数1～4个，平均（2.29±1.13）个；两组患者在一般资料方面差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

两组患者入院后均给予头颅CT或MRI检查，明确原发病灶及转移病灶位置、范围、程度等。

对照组给予全脑放疗（whole brain radiotherapy，WBRT）治疗，扫描头顶上缘露空至下颌骨下缘，获得增强CT与MRI T2加权图像，采用骨性标志进行融合。肿瘤靶区（gross tumor volume，GTV）采用增强MRI显示颅内转移病灶，于病灶及周围水肿区上下、前后、左右5 mm直径范围内，勾画相应计划肿瘤靶区（planning gross tumor vo]ume，PGTV）；临床靶区（clinicaltarget volume，CTV）则包括硬脑膜在内的全脑。靶区勾画结束后进行照WBRT治疗，PGTV剂量为30 Gy/10 F、3 Gy/F，1周5次。治疗完成后，颅内病灶加量照射，剂量为15 Gy/5 F、3 Gy/F，1周5次，持续治疗3周。每天采用锥形束CT扫查并校对摆位误差。

观察组在对照组的基础上采用贝伐单抗 [商品名：贝伐珠单抗注射液，批准文号：S20120069，Roche Pharma（Switzerland）Ltd.，规格：400 mg（16 mL）/瓶）] 进行治疗，静脉滴注，剂量7.5 mg/m2，首次使用时持续滴注90 min，放疗第1 d即使用，每3周滴注1次。患者耐受性良好，第2次可改为滴注60 min，根据其耐受性，可逐步调整为30 min。

1.3 观察指标

疗程结束后，评估两组患者的临床治疗效果，并比较两组患者的1年、2年生存率及不良反应（白细胞增多、血小板减少、贫血、呕吐、恶心、出血、头晕、脱发、认知障碍、记忆损伤）。

临床疗效评价标准：采用实体瘤疗效评价标准RECIST 1.1版进行评估[4]，完全缓解（complete remission，CR）：目标病灶基本消失；部分缓解（partial response，PR）：基线病灶长径之和缩小＞30%，且无新病灶出现；疾病进展（progressive disease，PD）：基线病灶长径之和增加≥20%，或有新病灶出现；疾病稳定（stable disease，SD）：即基线长径之和缩小程度未达到PR，增加程度未达到PD。总有效率=（CR+PR）/总例数×100%。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0统计软件包分析，计数资料采用（%）的方式表示，行χ2检验；计量资料采用（）的方式表示，行t 检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗效果及生存率比较

观察组治疗总有效率为80.00%，显著高于对照组的53.33%（P＜0.05）；观察组1年生存率、2年生存率均显著高于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者治疗效果及生存率比较 [例（%）]

2.2 两组患者治疗期间不良反应发生情况

治疗期间不良反应主要包括白细胞增多、血小板减少、贫血、呕吐、恶心、出血、头晕、脱发、认知障碍、记忆损伤，观察组分别出现2例、3例、2例、8例、10例、4例、4例、11例、3例、2例，对照组分别发生3例、2例、3例、9例、9例、5例、3例、13例、3例、3例，各不良反应发生率差异均无统计学意义（P＞0.05）。详见表2。

表2 两组患者治疗期间不良反应发生情况

3 讨论

肺癌脑转移瘤是肺癌患者的主要致死原因之一，且预后很差，治疗不及时会使患者生存时间降低到3个月以内。脑转移局部治疗方式包括外科手术、WBRT、立体定向放疗等，脑转移灶的化疗敏感性通常与原发灶、颅外转移灶相同，ABRT在治疗原发灶的同时，能够治疗转移灶，但由于血脑屏障的存在，阻止了治疗药物在脑转移灶局部有效治疗浓度的增加，导致疗效十分有限，铂类、紫杉醇、替莫唑胺、亚硝脲类等药物都难以改善肺癌脑转移患者的生存时间与生存质量[5-7]。

传统化疗药物因分子量较大，所携电荷易与白蛋白相结合，难以穿透血脑屏障发挥抗肿瘤作用。为了跨越血脑屏障，近年来，临床试验比较了多种药物与化疗联合使用的方案，一项临床试验显示，化疗联合贝伐单抗治疗非小细胞肺癌脑转移患者，单用化疗、单用姑息治疗方案，显著延长了脑转移患者的中位生存期及总生存期，与单用酷氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治疗无明显差异，但其耐受性更好[8-10]。

脑循环内出现转移性癌后，贝伐单抗会在血流缓慢的毛细血管床内停留，与内皮细胞互相作用，以粘附分子为媒介穿过内皮细胞[11-12]。攻克血脑屏障后，癌细胞就会与细胞外基质、局部脑实质细胞、副分泌信号分子等直接接触，肿瘤生存与生长会与这些因子相适应并相互作用，脑组织则模拟血管内皮因子、血管扩张与生成的机制，促进转移瘤的生长，因此，血管生成和脑转移的发生与发展有密切关系。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）信号通路是目前研究最多的促进肺癌脑转移灶血管生成的信号通路，研究显示，脑转移对VEGF有很高的依赖性，脑转移灶中VEGF的高表达与预后不良的密切相关性[13]。

综上分析，贝伐单抗治疗肺癌脑转移效果显著。