生命如何『向死而生』

文/张佳星

今年10月，2019年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，威廉·凯林、彼得·拉特克利夫、格雷格·塞门扎由于发现了氧气感知通路（生命体对缺氧和富氧做出不同反应的分子机制）而获奖。

基础研究往往是枯燥、乏味、令人望而生畏的，这次的新科诺奖将向大众普及3个需要人吐血记忆的专业词汇：缺氧诱导因 子（HIF）、希 佩 尔 -林 道（VHL，vonHippel-Lindau）基因、促红细胞生成素（EPO）。

当机体感受到氧气供应不足时，HIF就好像一杯醒脑咖啡，激活体内基因的转录，使得机体打起“十二万分精神”应对低氧环境，比如召唤来EPO，要求红细胞前来增援。

正是研究缺氧如何引起EPO产生，把拉特克利夫和塞门扎引向了HIF的发现，以及整个氧气感知通路的完善。

正常情况下，HIF一方面不断产生，另一方面不断降解。这其实是非常浪费资源的，与生命系统中集约的精神不太一致，一般情况下，蛋白质生命活动的大分子是需要时才出现。这说明HIF在机体里非常重要，不容有一刻供应不上。

HIF的重要性还体现在它的迅疾富集速度上。一旦机体意识到缺氧，比如脑梗、心脏缺血等，HIF会迅速在细胞里积累，只需要4分钟～5分钟就能够达到很高的浓度。这说明在正常状态下，它的产生和降解速度都非常快。

在HIF不被需要的时候，它的一个亚基（HIF-1α）会被泛素化降解，使它无法成形。也就是说，泛素连接酶会过来给它打上一个“处理”的标签，随即便被拉到细胞中一个名为“蛋白酶体”的细胞器中降解。

在临床实践中，我们可以通过上调HIF的水平，帮助心肌梗死或者脑缺血患者在缺血时渡过难关。上调HIF的手段是从事医学研究学者孜孜以求的。

例如，中国医学科学院阜外医院心血管内科教授唐熠达此前在《肝脏病学》上发表的相关论文显示，研究团队发现了一种因子可以将降解时HIF头上的“处理”标签去掉，使得HIF由于得不到降解而富集，进而保护肝脏缺血再灌注的损伤。团队确定了MCPIP1-HIF-1α轴作为一个重要的途径，并认为可能是肝脏缺血再灌注损伤干预的良好靶点。

由于肿瘤的生成离不开新生血管，如果促进降解HIF-1α或相关蛋白（如HIF-2α），就有望对抗恶性肿瘤。目前，已有类似的疗法进入了早期临床试验阶段。

人类很多疾病的产生都是由于氧气的利用效率不高造成的。发现人体内的氧气感知通路，不仅意味着发现了一个机体自带的保护机制，还意味着获得了调控氧气利用率的钥匙。

氧气利用率决定着生命的质量，在体内氧气的利用是很长的一条上下游通路。因此氧气的缺乏将带动机体内部一个很大网络的变化，而有效的应对、避免缺氧状态的损伤是一个系统的工作。