抗结核药致铁粒幼细胞性贫血1例

谭小平 ，张水生 ，刘海芸 ，刘梦

（1.南昌大学医学院，江西 南昌 330006；2.江西省人民医院血液研究室，江西 南昌 330006）

铁粒幼细胞性贫血 （Sideroblastic Anemia,SA）是因血红素合成障碍及铁利用不良而导致的贫血。根据病因分为遗传性和获得性，获得性SA又分为原发性SA和继发性SA[1]。SA发病率很低,由抗结核药所致的SA较为罕见，现将1例报告如下：

1 病例资料

患者，男，72 岁，因恶心、呕吐 10d，咳嗽、咳痰2d于2017年10月11日入院。既往史：2017年5月31日诊断为浸润性肺结核，痰镜检（+）。实验室检查：血常规、肝肾功能等检查均正常。于2017年6月3日予以异烟肼（300mg/d)+利福喷丁(450mg/d 2次/周)+乙胺丁醇 （750mg/d）+左氧氟沙星(0.4g/d)联合抗结核治疗至此次入院。查体：贫血貌，浅表淋巴结未触及肿大。桶状胸，两肺叩诊呈过清音，两肺呼吸音弱，未闻及干湿性啰音及胸膜摩擦音。心脏及腹部体检未见明显异常。实验室检查：血常规：WBC：2.9×109/L，Hb：68g/L,PLT 159×109/L。血清铁蛋白1224ng/ml;ESR、CRP、铜、锌、铅等微量元素及SF3B1基因均未见明显异常。痰抗酸染色（-）；肺CT提示两肺结核可能。骨髓象：骨髓增生活跃，粒系占56.75%，红系占21.00%，粒红比2.7：1。粒系增生活跃，原始粒细胞占1.50%，早幼粒细胞占5.00%，中性中幼粒细胞占10.00%，中性晚幼粒细胞占10.00%,中性杆状核粒细胞占10.25%，中性分叶核粒细胞14.75%，嗜酸性粒细胞占4.25%，嗜碱性粒细胞占1.00%。多数粒细胞形态无异常，少数中性粒细胞胞浆中可见中毒颗粒。红系增生活跃,原始红细胞占2.25%,早幼红细胞占8.00%,中幼红细胞占6.50%,晚幼红细胞占4.25%，多数有核红形态无异常，少数晚幼红可见核固缩现象。成熟红细胞大小稍不一，部分中苍区扩大。全片约检见101个巨核细胞,分类25个,可见2个幼稚型巨核细胞，9个颗粒型巨核细胞，14个产板型巨核细胞，血小板易见。骨髓铁染色：外铁：（++）-（+++）见图1； 内铁：38%(-)、4%Ⅲ型、12%Ⅳ型、46%环形铁粒幼红细胞见图2。诊断为：铁粒幼细胞性贫血。患者因贫血暂停抗结核治疗，2017年11月5日复查血常规：WBC：3.3×109/L，Hb：86g/L,PLT 214×109/L。贫血改善后因病情需要继续予以抗结核治疗。抗结核治疗结束后血红蛋白逐渐升高。2018年9月随诊，血象恢复正常。

图1 外铁(普鲁士蓝染色×100)

图2 环形铁粒幼细胞(普鲁士蓝染色×100)

结合临床资料、骨髓细胞学检查、影像学检查及相关实验室检查患者贫血考虑为抗结核药物所致铁粒幼细胞性贫血。

2 讨论

铁粒幼红细胞是由各种原因导致红系前体细胞中铁代谢异常，过多的铁沉积于线粒体，经普鲁士蓝染色可见骨髓中红系前体细胞核周蓝色的铁颗粒，颗粒在5颗以上并环核周1/3以上者称为环形铁粒幼红细胞[2]。SA发病率较低,主要表现：⑴贫血呈低色素性或双型性；⑵白细胞和血小板正常或偏低；⑶有核细胞增生活跃，红系增生明显，以中幼红为主，幼红细胞形态异常；⑷血清铁、血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度均明显增高，血清总铁结合力正常或偏低，转铁蛋白受体降低；⑸骨髓铁染色：环形铁粒幼细胞≥15%[3]。其特征为骨髓中出现大量的环形铁粒幼细胞，比例超过骨髓有核红细胞的15%。临床上按病因分为遗传性和获得性两大类，获得性又分为原发性和继发性。引起继发性铁粒幼细胞贫血的原因有：⑴药物和毒物作用，如异烟肼、吡嗪酰胺、利奈唑胺、铅中毒、锌缺乏和慢性酒精中毒等[4-8]；⑵继发于其他疾病，如慢性感染、肾功能不全、肝硬化等[9,10]。

继发性SA主要与MDS-RAS进行鉴别：2016年WHO关于MDS-RAS修订后的诊断及分型标准：外周血及骨髓中原始粒细胞分别小于1%和5%，且骨髓中环形铁粒幼细胞≥15%或骨髓中环形铁粒幼细胞≥5%并检测到SF3B1[11]。MDS-RAS主要病理生理本质如下[12]：⑴起源于造血干细胞的克隆性疾病；⑵患者出现粒系、红系和巨核细胞系一系或多系发育异常；⑶存在无效造血。贾利敏等[13]选取MDS患者137例为观察组，选取非克隆性疾病患者137例为对照组，均行骨髓细胞形态学检查和外周血细胞检查，比较2组患者的粒系指标、红系指标、巨核系指标、外周血片的检查结果。认为骨髓细胞中出现核出芽、核间桥，核多分叶、假Pelger-Hüet畸形等病态造血现象是区别克隆性疾病与非克隆性疾病的有效监测指标。张红祥等[14]研究也表明细胞形态学的异常在MDS中诊断最重要。因形态学检查具有成本低廉，结果快速等优点，我们认为在临床实际工作中骨髓中出现粒系、红系和巨核细胞系一系或多系病态造血是区别继发性SA与MDS-RAS的关键。本例病例骨髓涂片中三系均未见病态造血现象，且未检测到SF3B1基因突变，故可排除MDS-RAS，诊断为抗结核药物所致铁粒幼细胞性贫血。

继发性SA与遗传性铁粒幼细胞性贫血（Congenital iron granulocytic anemia，CSA）鉴别：CSA 根据致病途径可分为3类：⑴血红素合成途径异常；⑵Fe-S簇合成异常；⑶线粒体蛋白合成异常[15]。最为常见的CSA主要为X连锁铁粒幼细胞贫血(XLSA)，是红系特异性 δ-氨基-γ 酮戊酸合酶 2(ALAS2)基因突变造成功能减退所致[16]，ALAS2作为血红素合成的关键酶，在血红素合成的第一步ALAS2以磷酸吡哆醛 (PLP)作为辅酶催化甘氨酸和琥珀酰辅酶 A合成δ-氨基-γ酮戊酸（ALA)。目前研究较多的其他导致血红素合成途径异常的突变基因包括 SLC25A38、SLCl9A2、FECH。 GLRX5、ABCB7基因突变是通过影响Fe-S簇合成异常而致病。 PUSl、YARS2、LARS2 和 TRNTl基因异常干扰线粒体蛋白合成,从而影响铁代谢导致铁在线粒体中沉积[15]。本例患者无特殊家族史，可排除XLSA。虽然随着新一代测序的进展,对于CSA相关致病基因有较多新发现,但将相关致病基因运用于临床实践中还存在诸多困难。

排外MDS-RAS和CSA，此患者除有抗结核治疗病史外无其他特殊药物服用史、毒物接触史及大量饮酒史，铜、锌、铅等微量元素检查无异常，故我们认为该患者为抗结核药物所致SA可能性大。

抗结核药致SA临床少见，易被漏诊，对铁剂治疗无效，若用铁剂治疗反而有加重病情的可能。在临床工作中对该病诊断十分重要，尤其注意与MDS-RAS鉴别。因此，临床医生需加强学习，提高对本病的认识，从而做出正确诊断，避免误诊。