多糖铁复合物及其治疗肾性贫血的研究进展

郭彩杰，王辉，陈洁君，张聪

(上海医药集团青岛国风药业股份有限公司，山东 青岛 266071)

多糖铁复合物(polysaccharide-iron compound，PIC)是一种低分子多糖和铁的反应生成的复合物，在20世纪末被发现，属于第三代铁补剂。其制备多糖铁的方法主要为化学合成法，产品纯化一般采用醇析、透析、有机溶剂洗涤等方法。临床上，《铁缺乏症和缺铁性贫血诊治和预防多学科专家共识》推荐多糖铁复合物可用于治疗妊娠期女性和非妊娠期女性铁缺乏症和缺铁性贫血、儿童铁缺乏症和缺铁性贫血、消化系统疾病合并铁缺乏症和缺铁性贫血、慢性肾病合并铁缺乏症和缺铁性贫血、外科疾病合并铁缺乏症和缺铁性贫血[1]。临床应用提示多糖铁复合物无胃肠道反应，配合性稳定，溶解度好，不会引起中毒[2]。

肾性贫血是慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)及透析主要的并发症之一，肾性贫血的原因与促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)绝对和相对不足，慢性失血、铁和叶酸缺乏、红细胞寿命缩短、急性和慢性感染状态有关。我国CKD总患病率为10.8%，预计有1.195亿患者[3]。随着慢性肾病的病情进展，使患者的生存质量明显下降，心血管危险事情发生率和死亡率升高，贫血的发生率随之增加。CKD1～2期开始出现肾性贫血，CKD3～4期时有超过50%患者合并贫血，CKD5期进入透析的CKD患者贫血发生率高达 98.2%[4-6]。

根据2014年中国肾性贫血诊断与治疗中国专家共识[7]，治疗肾性贫血目标血红蛋白(hemoglobin，Hb)为110～120 g·L-1，红细胞比容(packcd cell volume，PCV)为 33%～36%。循证医学研究表明[8]，血红蛋白水平的提高同时使得CKD患者的生活质量得到提高。EPO已广泛用于治疗肾性贫血，但部分患者无法达到血红蛋白的目标值，这种现象称为EPO低反应性或EPO抵抗，所以临床上仅仅用rHu-EPO改善肾性贫血的疗效并不理想，而且机体生成红细胞不仅需要EPO，还需要铁作为原料。

1 PIC的结构及作用机制

1.1 PIC化学结构和理化性质 PIC是由铁和碳水化合物合成的复合物，根据不同的多糖链，多糖铁复合物具有多种化学结构。PIC为棕黑色无定形粉末状，无味无臭，不溶于甲醇、乙醇、乙醚等有机溶剂，在酸性溶液或碱性溶液中都具有稳定的水溶性。易溶于水，且水溶液呈中性，溶于水后液体为棕黑色，此时仍以分子形式存在，不含任何游离的铁离子，易于被人体同化，这是PIC优于其他补铁剂容易被人体吸收的基础。

1.2 PIC作用机制 PIC以分子形式向人体供应，不含有Fe2+和Fe3+，且铁含量高，生物利用度高，还原性强，能够被体内的还原性物质如维生素C还原成二价铁吸收。PIC不含铁离子，对胃肠黏膜不存在腐蚀和刺激作用，小肠黏膜细胞易对其进行吸收，分子可以通过胃肠黏膜吸收阀调节血浆浓度，不易导致中毒。而且，多糖铁还可以促进机体造血，快速提高血红蛋白水平，从而有效治疗贫血。

1.3 PIC生物利用度 一般而言，补铁剂中含铁量越高，人体所能吸收的铁就越多。据测量，硫酸亚铁中铁含量为20%，而多糖铁复合物中铁含量为46%，多糖铁复合物的铁含量远远大于硫酸亚铁等其他补铁剂。20世纪90年代，王桥[9]的研究发现，银耳多糖铁的生物利用度是FeSO4的1.5倍，并且，在体内的消除速率常数小，半衰期长。孟凡德等[10]比较了紫菜多糖Fe(Ⅲ)配合物、FeCl3、FeSO43种铁剂在不同pH时的水解情况，发现FeCl3、FeSO4在pH=6～7时出现大量沉淀，生成了不被生物利用的氢氧化物，而紫菜多糖Fe(Ⅲ)配合物在pH=3～12时均为可溶状态，所以，紫菜多糖Fe(Ⅲ)配合物可能有较好的生物利用度。唐敏敏等[11]利用大鼠比较不同剂量茶多糖铁复合物及补铁剂对大鼠体重的影响，发现以硫酸亚铁为基准，茶多糖铁复合物的相对生物利用度为102%～110%，茶多糖铁复合物和硫酸亚铁组21 d内的平均生物利用度存在显著性差异，且随着剂量增大，多糖铁组大鼠的体重增长率随之增加。

2 PIC的应用现状

2.1 影响PIC疗效的原因 多糖是多羟基化合物，具有较好的表面络合能力，能够与铁络合后生成多糖铁，但是，多糖的空间结构和分子量对多糖铁补铁效果的影响尚未明确，未发现不同多糖配体多糖铁复合物之间的比较研究。目前常见的多糖铁的种类有：银耳多糖铁[9]、怀山药多糖铁[12]、当归多糖铁[13]、大枣多糖铁[14]等。不同的配体具有不同的优势，以山药多糖为配体，能够增强补铁剂抗肿瘤、抗衰老、抗氧化，而且具有降血糖和增强免疫的作用；由当归多糖合成PIC，质量分数可达99%，热稳定性好且体内吸收快、消除慢；大枣多糖铁中铁含量为20.73%，使用水提醇沉法提取大枣多糖再与铁络合生成大枣多糖铁，工艺简单，不破坏多糖多铁的活性，且得到的多糖铁复合物口感较好。

一项研究结果显示[15]，多糖铁复合物组患者发生黑便、铁锈色便例数与其他组相比较多，差异具有统计学意义。出现铁锈色便，是由于多糖铁复合物中的氢氧化铁还未转化未二价铁离子就被人体直接排出，而出现黑便显示了二价铁离子还未被吸收就被排出，这可能是影响多糖铁复合物疗效的原因之一。原料的质量的标准化和制备工艺的可控性也是保证PIC疗效的一个必要因素，是需要进一步深入研究的方向。

2.2 PIC的临床作用及应用范围

2.2.1 慢性肾衰竭并发肾性贫血 简讯等[15]比较了健脾生血片和多糖铁复合物胶囊治疗非透析肾性贫血的疗效及安全性，发现虽然观察组患者总有效率(86.67%)显著高于对照组(63.33%)，差异有统计学意义(P<0.05)，但是观察组牙齿黑染发生例数显著多于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。同时，姚瑶等[16]比较了琥珀酸亚铁和多糖铁复合物纠正非透析的慢性肾脏病患者贫血的疗效，发现琥珀酸亚铁组治疗后比较多糖铁复合物治疗后具有更大的Hb上升幅度，且琥珀酸亚铁较多糖铁复合物在纠正贫血的同时可改善红细胞分布宽度。

姚丽等[17]比较了多糖铁复合物和硫酸亚铁对CRF并发贫血缺铁患者疗效及安全性，在8周的治疗时间内，PIC组患者有效改善了CRF贫血患者铁缺乏的状态，总有效率高达94.74%，优于硫酸亚铁组的总有效率83.33%(P<0.01)，而且，PIC组不良反应的发生率明显低于硫酸亚铁组。

2.2.2 血液透析引起的肾性贫血 吴小妮等[18]分析了多糖铁复合物治疗高通量血液透析患者并发肾性贫血的治疗效果，对照组给予促红细胞生成素配合常规剂量叶酸及维生素治疗，研究组基于对照组添加多糖铁复合物治疗，结果表明，多糖铁复合物疗效明显优于对照组，且不良反应发生率更低，安全性高。陈晓玲等[19]同样探讨了高通量血液透析患者肾性贫血的治疗效果，对照组使用促红细胞生成素治疗，试验组在对照组的基础上口服多糖铁复合物，结果多糖铁复合物治疗高通量血液透析患者肾性贫血，有效提高了临床效果，不良反应发生率却明显升高。

李振勤等[20]对多糖铁复合物与硫酸亚铁两种铁剂纠正 CRF 透析合并缺铁的疗效与安全性进行了比较，以3个月为一个疗程，观察了两组的疗效及治疗过程中的不良反应。结果显示，PIC组总有效率达到 92.9%高于硫酸亚铁组的85.7%(P<0.01)，并且不良反应发生率低于硫酸亚铁组。而孔敏玲等[21]的研究结果PIC组的总有效率为91.7%，优于硫酸亚铁组87.5%(P<0.01)，且不良反应发生率远远低于硫酸亚铁组。

2.2.3 腹膜透析引起的肾性贫血 石韶华等[22]研究了多糖铁复合物与生血宁片联合促红细胞生成素治疗腹膜透析患者贫血的疗效，发现多糖铁复合物和生血宁片治疗效果相当，并能减少EPO用量，还能增强EPO的疗效，适当减轻了患者的经济负担。刘远浩[23]观察了口服多糖铁复合物与静脉蔗糖铁配合促红细胞生成素治疗维持性腹膜透析患者肾性贫血的有效性和安全性，选择维持性腹膜透析患者 48 例，按入院顺序查表随机分为口服组和静脉组各24例，总疗程为12周。发现静脉组较口服组指标升高及EPO用量减少更明显。

2.3 PIC治疗的不良反应 虽然PIC安全性较高，但仍存在一定的不良反应，PIC主要的不良反应是胃肠道反应。吴艳萍等[24]的研究中，比较了口服PIC和静脉注射蔗糖铁肾性贫血长期维持治疗期间的安全性，发现口服组有5例患者出现轻微消化道反应，包括了恶心、胃嘈杂感、便秘、食欲下降等，而静脉组无明显不良反应。朱开颜等[25]对蔗糖铁和PIC分别与rhu-EPO联用治疗缺铁的维持性血液透析患者肾性贫血进行观察，得到同样结果为蔗糖铁用药期间未出现严重过敏反应，口服组主要表现为胃肠道反应，其中食欲缺乏1例，上腹部烧灼感3例，腹泻2 例。

3 肾性贫血补铁剂治疗

药物治疗是肾性贫血的主要方法，治疗肾性贫血的药品包括重组人促红细胞生成素(rhu-EPO)、左卡尼丁、铁剂、叶酸等[26]。铁是血红蛋白的重要组成部分，缺乏铁会影响促红细胞生成素的效能。在美国，50%的接受促红细胞生成素治疗的晚期慢性肾衰患者存在缺铁[27]。然而由于慢性肾病患者需要频繁的抽血化验、存留在透析管路和透析机中的血以及胃肠道功能低下、出血，铁贮量不足影响了患者造血和纠正贫血状态。研究证明[28]，补铁不但能够提高rHu-EPO的疗效，还能够减少其用药剂量。

临床上补铁途径分为口服补铁和静脉补铁两种，Quentin等[29]认为，静脉注射铁剂并不是安全的给药方式，且口服补铁相对更加经济、方便。口服补铁剂分为无机铁和有机铁，有机铁比无机铁更易吸收。据《中国药典》[30]，临床上常用的补铁剂有PIC、硫酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、富马酸亚铁、乳酸亚铁和右旋糖酐等，相比较第一代补铁剂无机补铁剂(硫酸亚铁等)和第二代补铁剂可溶性的小分子有机盐补铁剂(乳酸亚铁等)，第三代大分子复合补铁剂(多糖铁、白蛋白铁、聚麦芽糖铁等)副作用小、稳定性好，特别适用于不能耐受硫酸亚铁等药物不良反应患者。

4 小结

铁是血红蛋白不可缺少的微量元素，如何安全有效补铁是肾性贫血患者面临的一大难题。现今补铁剂种类繁多，多糖铁复合物作为口服制剂，具有方便、经济的特点，且临床研究证明，对慢性肾衰竭及血液透析、腹膜透析引起的肾性贫血，疗效及安全性俱佳。但目前对多糖铁复合物的疗效相关研究较少，尚需要大规模的随机对照临床试验来进一步证明相关因素对多糖铁最终治疗效果的影响，以期为多糖铁复合物更好应用于临床贫血治疗提供参考。