Pd/C催化对异丁基苯乙酮加氢生成对异丁基苯乙醇

王金凯，李兴泰，吕志果，郭振美

(1.青岛科技大学，山东 青岛 266000；2.山东新华制药股份有限公司，山东 淄博 255000)

对异丁基苯乙醇(IBPE)是1-(4-异丁基苯基)乙醇羰化(BHC)工艺中制备布洛芬非常重要的中间体，而布洛芬[1]作为一种非甾体解热镇痛药，和阿司匹林、扑热息痛并列为解热镇痛药的三大支柱产品，经过医学多年研究，其消炎镇痛、解热作用比阿司匹林强16～32倍。适用于解热，减轻中度疼痛及流感症状。与一般消炎镇痛药相比，其作用强而副作用小，对肝、肾及造血系统无明显副作用，特别是对胃肠道的副作用小，不能耐受乙酰水杨酸、保太松、消炎痛等药物的患者可服用本品。

如今对化学工业“清洁生产”的呼声日益高涨，期望不论是原料、助剂、合成路线的选择还是生产工艺的确定，最大限度满足原子经济性高、零排放的要求，确保减少或消除对人类健康或环境的危害。由美国Hoechst-Celanese公司与Boots公司联合开发的布洛芬生产工艺，被誉为这一进程中的成功典范，1997年度获得美国第二届“总统绿色化学挑战奖”的变更合成路线奖。其中中间体IBPE以异丁苯为起始原料经傅克酰基化自制的对异丁基苯乙酮(IBAP)通过加氢反应制得，反应方程式[1]见图1。

图1 反应方程式

1 试验部分

1.1 药品与试剂 对异丁基苯乙酮(山东新华制药有限公司，纯度>97%)；10%Pd/C[2](陕西开达化工有限责任公司)； 5%Pd/C[3](陕西开达化工有限责任公司)；甲醇(AR,国药集团化学试剂有限公司)；30% 氢氧化钠(NaOH，质量分数，现用现配)；氢气(青岛安泰科气体有限公司)。

1.2 试验步骤 在高压釜中加入30 g IBAP，90 mL甲醇，2.4 g的Pd/C催化剂[4]及0.38 g NaOH(30%，质量分数)，上紧高压釜，检漏，N2置换3次，H2置换3次，加压至0.8 MPa，启动搅拌和加热，设定反应温度和转速。直至H2不再吸收，然后蒸出溶剂甲醇，进行色谱分析。

1.3 产物分析

1.3.1 产物经核磁共振氢谱进行了定性分析1H-NMR(600 MHz,MeOD-d4)δ:7.27(d,J=8.4 Hz,2H),δ:7.11(d,J=7.8 Hz,2H),δ:4.79(d,J=6.6 Hz,1H),δ:2.45(d,J=7.2 Hz,2H),δ:1.82(t,1H),δ:1.43(d,J=6.6 Hz,3H),δ:0.89(d,J=6.6 Hz,6H)，结果见图2。

图2 产物核磁共振氢谱图

1.3.2 产物经气相色谱用面积归一化法进行定量分析 色谱柱为BP10(中等极性柱)；检测室温度：280 ℃；气化室温度：280 ℃；一阶程序升温：初温100 ℃，保持时间4 min，以每分钟25 ℃的速率升温至250 ℃，保持15 min。样品溶液的配置：取样品1.0 g于25 mL容量瓶中，以甲醇溶解并稀释至刻度线，摇匀，作为样品溶液进样(溶剂峰忽略不计)出峰主要物质和保留时间：对异丁基乙苯(10.236)对异丁基苯乙醇(12.345)对异丁基苯乙酮(13.207)。

2 试验结果

2.1 反应温度对反应的影响 在30 g IBAP，IBAP∶甲醇(质量比)=1∶3；P=0.8 MPa；5%Pd/C 2.4 g的试验条件下探究温度对反应的影响[5]，结果见表1。

表1 反应温度对反应的影响

2.2 5%Pd/C的量对反应的影响 在30 g IBAP，IBAP∶甲醇(质量比)=1∶3；T=30 ℃;P=0.8 MPa的试验条件下探究催化剂量对反应的影响[6]，结果见表2。

表2 催化剂的量对反应的影响

2.3 氢气压力对反应的影响 在30 g IBAP，IBAP∶甲醇(质量比)=1∶3；T=30 ℃;P=0.8 MPa;5%Pd/C 2.4 g的试验条件下探究氢气压力对反应的影响[7]，结果见表3。

表3 氢气压力对反应的影响

2.4 NaOH的量对反应的影响 在30 g IBAP，IBAP∶甲醇(质量比)=1∶3；T=30 ℃;P=0.8 MPa;5%Pd/C 2.4 g 的试验条件下探究NaOH对反应的影响[8]，结果见表4。

表4 NaOH的量对反应的影响

2.5 正交试验 经单因素条件探究可得，温度对反应的影响基本可以确定，最佳反应温度为30 ℃，为了深入了解氢气压力、NaOH的量以及催化剂的量对反应的影响程度，因此对这3个单因素进行优化试验：以原料转化率及目的产物和副产物的收率为指标，工艺参数的评选采用正交试验法[9]，结果见表5～6。

表5 I9(33)正交优化试验表

表6 正交试验结果及数据分析

3 讨论与分析

3.1 随着温度的升高,I对异丁基苯乙醇的收率有所下降,副产物对异丁基乙苯的量有所增加，但在室温和30 ℃情况下IBPE的收率相差不大，但在略高的温度下吸氢速率变快，为提高反应的效率，确定本试验的最佳反应温度为30 ℃。

3.2 随着催化剂用量的增加,对异丁基苯乙酮的转化率不产生影响，反应速率加快，对异丁基苯乙醇的收率出现了极大值，催化剂量继续增加副产物对异丁基乙苯的收率变高，目的产物收率降低，确定本试验的最佳催化剂用量为2.4 g。

3.3 随着氢气压力的增加，对异丁基苯乙酮的转化率升高，但当氢气压力过大会使目的产物对异丁基苯乙醇的收率降低，副产物对异丁基乙苯的收率提高，确定试验得最佳氢气压力为0.8 MPa。

3.4 NaOH的加入有抑制烃生成的作用，随着碱量的增加有利于对异丁基苯乙醇收率，但同时会降低吸氢速率,确定NaOH最佳的加入量为0.38 g。

综上所述，通过单因素试验和正交试验进行IBPE合成工艺的研究，最终确定了最佳的反应条件：30 g IBAP，IBAP∶甲醇(质量比)=1∶3；T=30 ℃;P=0.8 MPa;5%Pd/C 2.4 g；NaOH(30%)0.38 g，反应时间3 h。此工艺条件下IBPE的收率可以达到96.5%。