丹红注射液对脑缺血保护作用的研究进展

张玲

天津市环湖医院药剂科，天津 300350

脑血管疾病作为一大死亡杀手已经成为了近几年来发病率和病死率极高的一种常见疾病。缺血性的脑中风又是最为之常见和危险的一种脑血管疾病，该病严重威胁人类的生命健康。该病具有起病急、进展迅速的特点，临床表现为肢体无力、对工具使用不灵活以及出现认知障碍等，如果不及时进行治疗，将会导致脑梗死，其可对患者的日常工作和生活造成巨大影响，严重威胁其生命安全。因此开展缺血性脑中风的治疗措施和手段的研究和探讨已经迫在眉睫且极具实际意义[1]。

丹红注射液是近年来临床上因其表现极佳而广泛被应用于缺血性脑血管疾病的一种中药复方制剂。本文的目的在于通过综述回顾丹红注射液临床上治疗缺血性脑卒中的应用和机制研究进展，为丹红注射液的应用提供依据。

1 丹红注射液的成分

丹红注射液是中医上常用的一种复方制剂，其主要遵循着祖国医学理论中上心脑同治的原则。主要采用中药红花和丹参等提取精制而成的一种传统中药。研究已经表明，丹红注射液中用于脑血管疾病治疗的主要有效成分分别是丹参酮ⅡA和红花黄色素两种物质[2]，有明显促进脑缺血后神经功能恢复、减少脑梗死体积的作用。有研究表明,丹参性寒而味苦，具有的水溶性酚酸类成分和脂溶性丹参酮类成分，均是治疗脑血管病的有效药物。红花为菊科类植物，性温味辛，具有活血化瘀之功效。丹参酚酸和红花有抑制血小板黏附、聚集、激活的作用，以及能抗血栓形成、改善微循环等作用。

2 丹红注射液对脑缺血的药理作用

2.1 抑制血小板聚集丹红注射液具有较强的抗血小板聚集和降低血液黏滞度的作用。邵氏通过观察丹红注射液对慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)急性加重期患者血小板P-选择素(CD62P)的影响，发现丹红注射液能够降低CD62P和血小板膜糖蛋白CD62P的表达，抑制血小板活化，同时具有抗凝抑栓的作用。

2.2 抗炎症损伤脑缺血再灌注后局部过度炎症反应是造成脑组织损伤的主要原因。缺血再灌注早期产生的炎性因子可激活白细胞黏附到脑缺血区微血管内皮细胞上，引起内皮细胞皱缩、破裂和坏死，破坏血脑屏障，并可在细胞因子作用下进入脑缺血区，导致严重的炎症反应。通过观察丹红注射液对急性脑梗死患者血清炎症因子水平的影响，发现丹红注射液能降低急性脑梗死患者血清超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)、基质金属蛋白酶-9(matrix metalloprotein，MMP-9)的水平，提示丹红注射液具有一定的抗炎作用。脑缺血发生之后，脑部会出现一系列诸如氧化应激和炎症反应等级联反应，这些炎症递质或者堆积的自由基会破坏细胞膜的功能和结构，引起神经细胞的凋亡。刘文等[3-4]研究表明，丹红注射液可以促进脑部生长分化因子-15基因和蛋白的表达水平；这一分子具有显著保护神经系统并缓解神经细胞损伤的作用。

2.3 抗凋亡作用据此可知丹红注射液可以通过调控影响细胞存活的细胞因子的水平，从而缓解脑部神经细胞的凋亡。此外，Guo等[5]和傅江等[6]分别从抗氧化应激和抑制炎症反应的角度，证明了丹红注射液保护神经细胞的作用。脑部缺血后脑组织局部发生的过度炎症反应，会产生较多的炎症因子，后者会黏附到血管内皮细胞并引起内皮细胞的破裂和凋亡；从而引发神经细胞的凋亡和损伤。而丹红注射液通过调节炎症反应，提高抗氧化酶系的表达，显著降低炎症反应和氧化应激，从而保护神经细胞并抑制其凋亡。

2.4 缓解脑水肿脑缺血早期一项重要的病理性变化即是血脑屏障通透性的变化，引起脑部水肿从而加剧脑部的缺氧和缺血的状态，加重病情的发生和发展。崔一然[7]采用伊文思蓝法研究丹红注射液对脑缺血大鼠血脑屏障通透性的影响，结果表明丹红注射液可以显著降低血脑屏障的通透性，缓解脑水肿的发生。

2.5 缓解局部的缺氧脑缺血后会引发脑部局部的缺氧，从而诱发脑组织中的能量和氨基酸代谢发生紊乱，并引发细胞凋亡以及血脑屏障障碍等的级联反应。这一系列反应呈瀑布式发生，互相影响最终引发脑部不可逆的损伤。研究表明，在试验大鼠被构建脑缺血病理模型之后，大鼠脑部的供能氨基酸和神经递质类氨基酸的水平有显著的变化；而丹红注射液的使用可以更加针对性地改善脑组织中赖氨酸和缬氨酸等供能氨基酸的浓度；下调谷氨酸的水平并可以抑制神经递质类氨基酸对脑部兴奋性毒性的影响。据此推测可知丹红注射液的干预治疗可以较为明显地改善脑缺血动物脑部的能量和氨基酸代谢且可以保护脑组织免受缺血的影响。

3 丹红注射液的应用

3.1 临床应用药物治疗缺血性脑血管病主要通过以下两个途径，一是溶解血栓，畅通脑血液循环；二是神经保护治疗，阻止缺血及缺血后再灌注引起的脑组织一系列病理及生化反应，防止神经元细胞的损伤。正是基于丹红注射液的多靶点多生物活性的药理特点，近年来其在临床上的应用渐多且效果较佳。肖成业等通过给予患者30mL的丹红注射液+500mL的等渗葡萄糖注射液静脉滴注；每日一次连续进行14d后，有效降低了患者机体中炎症因子，降低了患者的神经损伤评分且效果较为确切。而马进等[8-10]给予患者20mL的丹红注射液+250mL的生理盐水注射液静脉滴注，连续进行14d；结果显示丹红注射液的实施显著地改善了患者神经恢复情况和血液流变学，且其有效率显著高于对照组。

3.2 丹红注射液的安全性尽管众多的临床研究均得到了较为确切的效果，证明了丹红注射液的有效性，但是就其使用剂量仍不一致，需要进一步的研究。在安全性方面，胡芳[11]总结自1999-2009年发表的临床研究结果，在参与丹红注射液治疗的20575位患者中；共发现了106例不良反应，其发生率仅仅为5%左右。且所有出现不良反应的患者均全部恢复痊愈，并未见有出现后遗症或者死亡的报道。据此可知丹红注射液具有较高的安全性，其不良反应的发生率非常低且不良反应较易恢复好转，可放心使用。

3.3 丹红注射液与其他药物的联合应用近年来不少学者也将丹红注射液与其他药物联合使用，取得了优于单独使用丹红注射液的效果。其中联合使用最多的药物有阿托伐他汀、脑心通、养脑颗粒等中西药，效果显著[12-14]。此外也有研究显示祖国医学的针灸治疗联合丹红注射液治疗脑缺血，效果也较为理想值得推广研究。众所周知，干细胞被称为未来医学的希望，由于其具有特殊生物学功能而备受关注。近年来，医学科学家也尝试将丹红注射液与骨髓干细胞、脂肪干细胞等干细胞联合使用[15-17]。效果表明，丹红注射液可以提高干细胞在脑损伤部位的定植和分布，且二者联用可以显著改善大鼠脑缺血的病理变化，有利于大鼠的神经恢复。这为丹红注射液新的使用方法和途径提供了思路和研究方向，非常值得研究探讨。

4 总结

脑缺血性疾病是临床上常见的疾病，其致病率、致残率及致死率均较高，有研究表明采用轻度的脑缺血预处理可以改善致死性缺血性损伤所引起的神经元损害；基于对脑组织内源性保护作用缺血预处理的认识，近年来发现一些药物预处理可以诱导脑组织产生保护作用，称为药理性预适应，不同的药物诱导药理性预适应脑保护作用的具体机制方面存在一定差异；开发诱导药理性预适应的新药有望应用于神经外科及预防性脑保护作用。

脑缺血再灌注损伤是导致脑梗死患者脑组织损伤的关键环节，目前治疗急性脑梗死主要依靠营养神经、改善微循环、抗凝、抗血小板药物。天然物质近来成为急性脑梗死治疗的研究热点，常见的有红花黄色素、血栓通、灯盏花素等等，均取得了较好的临床疗效[18-20]目前，临床治疗短暂性脑缺血主要采用注射用血塞通，虽然能取得相应效果，但具有一定不良反应，药理作用较弱，无法有效改善患者临床症状。丹红注射液是一种新型治疗脑梗死的药物，是由中药丹参、红花提取精制而成的一种传统中药，有明显促进脑缺血后神经功能恢复、减少脑梗死体积的作用。有研究表明[21]，丹参性寒而味苦，具有的水溶性酚酸类成分和脂溶性丹参酮类成分，均是治疗脑血管病的有效药物。红花为菊科类植物，性温味辛，具有活血化瘀之功效[22-24]。丹参酚酸和红花有抑制血小板黏附、聚集、激活的作用，以及能抗血栓形成、改善微循环等作用。对短暂性脑缺血的治疗效果较显著，丹红注射液则是通过改善血液循环，达到增加血流量的目的。因此，与注射用血塞通比较，丹红注射液治疗效果更显著，能够有效、快速地改善患者的临床症状。

丹红注射液是近年来使用效果较好的一种中药复方制剂，其在脑缺血治疗方面表现出了良好的效果。本文综述了丹红注射液的药理机制和临床使用中的有效性和安全性，并探讨了丹红注射液与其他治疗方法联合使用的可能性和疗效，以期为丹红注射液的应用提供更多的思路和借鉴。