肺癌胸部容积调强放射治疗后症状性放射性肺炎的临床特点分析*

程国威，张涛，孙莉，陈平，何响玲，苏丹，奚亨智，臧定骐

（1.北京市朝阳区桓兴肿瘤医院放射治疗科，北京100122；2.国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院放射治疗科，北京100021）

在中国，肺癌的发病率和死亡率均居首位［1］。放射治疗是肺癌治疗的重要组成部分。随着放疗技术的不断进步，2007 年容积调强放射治疗（volumetric modulated arc therapy,VMAT）技术作为一项新的放疗技术开始应用于临床，并不断推广应用［2］。VMAT 计划的治疗时间明显缩短，有效提高加速器的使用效率，并可以改善放疗计划的剂量分布，更好地保护危及器官（organ at risk,OAR）；可以用于肺癌、食管癌、直肠癌、头颈部肿瘤及淋巴瘤等的放射治疗［3-6］。放射性肺炎（radiation pneumonitis,RP）是放疗后常见的不良反应，部分患者病情危重，甚至危及生命。既往，少有文献对VMAT 后的RP 的临床特点进行详细分析。本研究回顾性分析了接受VMAT 后53 例发生症状性放射性肺炎（symptomatic radiation pneumonitis,SRP）患者的临床特点，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

2016 年9 月至2018 年7 月本院放疗病房接受胸部VMAT 的肺癌患者，经定期复查诊断为SRP的患者纳入分析。入组标准：①年龄≥18 岁；②组织学或细胞学证实为肺癌，包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌；③接受胸部放射治疗，放射治疗技术选择VMAT；④经定期复查和密切随诊，诊断为SRP。SRP 的诊断需经2 名放疗科医生及1 名影像科医生确认。SRP 的临床症状包括：发热、咳嗽、胸闷气短。本研究经院伦理委员会审批通过，患者及家属均签署本研究知情同意书。

1.2 分析方法

研究回顾性分析患者的临床数据，包括年龄、性别、组织病理类型、放疗剂量及计划参数、诊断SRP 的时间和临床症状、SRP 的治疗及疗效。依据发生RP 时CT 图像，将RP 分为两种基本类型：①纵膈旁局限型：肺炎病变主要表现为比较局限的斑片影，病变主要位于单侧肺的纵膈和肺门旁，见图1；②多发弥散型：肺炎病变为多发斑片影、磨玻璃影及纤维网格改变等；病灶为多发性，分布在单侧肺和双侧肺，见图2。比较这两种类型肺炎的临床特征及治疗疗效。放射性肺炎的治疗参照《放射性肺损伤的诊断及治疗》共识［7］。经初始治疗后每1～2 周复查胸部CT 评价疗效，根据CT 图像中肺炎病变的缩小、稳定和增大，分别定义为好转、稳定、进展。在初始治疗肺炎控制后激素减量过程中，出现发热，或咳嗽、胸闷气短加重，CT 提示肺炎病变进展，定义为激素减量过程中反弹。

图1 纵膈旁局限型放射性肺炎

图2 多发弥散型放射性肺炎

1.3 统计学方法

使用统计软件SPSS 22 进行统计分析。患者特征、放射治疗参数和肺炎特征采用描述性分析。对计量资料以中位数和标准差或均数±标准差（±s）表示，计数资料以例数、百分比来描述。采用t检验和χ2检验比较两种类型患者临床特征的差异，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床基线特征

2016 年9 月至2018 年7 月本院接受胸部VMAT 的肺癌患者，经密切随访至少半年，共发现53 例SRP 患者。全组患者年龄为（58.7±7.8）岁，男41 例（77.4%），女12 例（22.6%）；46 例（86.8%） 患者KPS 评分为90～100 分， 7 例（13.2%） 患者KPS 评分为70～80 分； 45 例（84.9%）患者有吸烟史；Ⅰ～Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期患者分别为5 例（9.4%）、44 例（83%） 和4 例（7.5%）。 鳞癌 20 例（37.7%）， 腺癌 7 例（13.2%），小细胞癌25 例（47.2%），其他病理类型1 例（1.9%）。放疗前43 例（81.1%）患者接受化疗，21 例（39.6%）患者接受同步化疗，9 例（17.0%）患者既往有肺部手术史。放疗前合并糖尿病、心脏病、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）、阻塞性肺不张的患者分别占11.3%（6 例）、34.0%（18 例）、28.3%（15 例）、20.8%（11 例）。

2.2 SRP 患者的诊治情况

12 例（22.6%）在放疗期间出现SRP。10 例（18.9%）、24 例（45.3%）和7 例（13.2%）患者分别在放疗后1 个月、2 个月、3～4 个月出现SRP。发热、咳嗽、胸闷气短症状的发生率分别为56.6%（30 例）、96.2%（51 例）、64.2%（34 例）。27 例（50.9%）患者初始治疗选择地塞米松静脉输液，7 例（13.2%）患者选择甲基强的松龙静脉注射，15 例（28.3%）患者选择强的松口服，4 例（7.5%）患者初始治疗未选择激素治疗。12 例（22.6%）患者激素治疗时间小于1 个月，41 例（77.4%）患者激素治疗时间超过1 个月。经初始治疗后38 例（71.7%）好转，8 例（15.1%）患者肺炎稳定，7 例（13.2%）患者肺炎进展（其中，2例患者死亡）。12 例（22.6%）患者在激素减量过程中肺炎反弹。

2.3 RP 影像分型

根据发生RP 时CT 图像，将RP 分为纵膈旁局限型21 例和多发弥散型32 例。两种类型患者的发热、咳嗽、胸闷气短症状的发生率类似，肺炎发生时间差异无统计学意义（P＞0.05）。4 例（19.0%）纵膈旁局限型肺炎和8 例（25.0%）多发弥散型肺炎于放疗期间出现。激素治疗后，纵膈旁局限型肺炎患者中，16 例（76.2%）好转，5 例（23.8%）患者肺炎稳定，无病情进展患者；而多发弥散型患者中，7 例（21.9%）患者肺炎出现进展（其中，2 例患者死亡），差异具有统计学意义（P=0.012）。此外，多发弥散型肺炎在激素减量过程中病情反弹的发生率有升高趋势（31.3% vs.9.5%,P=0.065）。多发弥散型肺炎中更多患者合并纤维网格改变（25.0%vs.4.8%,P=0.039）。不同类型RP 的特征见表1。纵膈旁局限型患者、多发弥散型患者的放疗剂量分别为（51.49±10.76）Gy vs.（54.03±7.99） Gy （P=0.328）， 计划靶区（planning target volume, PTV） 分别为（447.91±326.25）ml vs.（443.27±144.65）ml（P=0.944）；两种类型患者的双肺V5、V10、V20、V30 和平均肺剂量（mean lung dose,MLD）方面，两种类型差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表1 不同类型放射性肺炎的特征 例（%）

表2 不同类型放射性肺炎的放射治疗物理参数 （±s）

表2 不同类型放射性肺炎的放射治疗物理参数 （±s）

不同类型全组患者纵膈旁局限型多发弥散型t值P值例数53 21 32放疗剂量/Gy 53.03±9.17 51.49±10.76 54.03±7.99 0.99 0.328 PTV/ml 445.11±231.12 447.91±326.25 443.27±144.65 0.07 0.944双肺V5/%52.43±9.77 50.95±9.68 53.41±9.87 0.89 0.376双肺V10/%36.85±7.31 35.81±8.26 37.53±6.67 0.84 0.407双肺V20/%23.06±4.78 22.14±5.46 23.66±4.25 1.13 0.263双肺V30/%16.70±4.28 16.38±4.27 16.92±4.34 0.44 0.661 MLD/Gy 13.62±2.72 13.18±3.22 13.91±2.35 0.95 0.348

3 讨论

RP 是肺癌放疗的常见不良反应。SCORSETTI等［5］报道了75 例ⅢA 和ⅢB 期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）接受VMAT 的结果，18 例（24.0%）患者发生2 级肺毒性。张涛等［8］报道了58 例局部晚期非小细胞肺癌接受VMAT 的结果，症状性肺炎的发生率为19%，与SCORSETTI 等报道的结果类似。另一篇来自中国的研究报告了77 例接受VMAT 的肺癌患者，症状性肺炎的发生率为28.6%［9］。但迄今未有研究对VMAT 后的RP 临床特点进行分析。

本研究首次对VMAT 后的SRP 的临床特点进行分析。根据本研究数据可见，12 例（22.6%）患者在放射治疗过程中出现SRP。这组患者需要停止放射治疗，放疗剂量仅为（45.58±11.05）Gy，有可能影响放射治疗的疗效。另外，大部分SRP发生在放射治疗结束后的2 个月之内；与徐慧敏等［10］的数据相仿，提示应在放疗结束早期密切随诊，提早诊断放射性肺炎以给予积极治疗。

有多种放射性肺炎的分级标准，包括Common Terminology Criteria for Adverse Events（CTC AE）标准、Radiation Therapy Oncology Group（RTOG） 标准［11］及 Southwest Oncology Group（SWOG）标准［12］等。目前，最常用的CTC AE 标准，已经更新到5.0 版本。该标准定义的肺炎并非特指放射性肺炎，根据肺炎的严重程度分为1～5级。1 级为无症状肺炎；2 级为症状性肺炎，需要治疗；3 级为重症肺炎，需要吸氧；4 级为危及生命的肺炎；5 级为因肺炎死亡。依据此标准，本研究纳入的53 例SRP 患者中，46 例为2 级，5 例为3 级，2 例4 级肺炎经积极救治后死亡，最终评级5 级；本研究未纳入无症状的RP 患者，因此无1级患者。

尽管有多个用于评估RP 严重程度的分级标准，大部分标准在上世纪提出，目前尚没有根据肺炎的CT 影像进行评价的方法和标准。随着CT的不断推广和普及，有必要对RP 的CT 影像进行深一步的研究和分析。本研究首次将RP 根据CT图像特点分为两种基本类型：①纵膈旁局限型；②多发弥散型。并对这两种不同类型RP 的临床特征和预后进行了对比分析。全组患者中，纵膈旁局限型RP 和多发弥散型RP 分别占39.6% 和60.4%。这两种类型RP 患者在放疗剂量、PTV 体积、双肺的放疗剂量方面没有显著性差异。然而，多发弥散型RP 患者的激素治疗效果差于纵膈旁局限型RP。纵膈旁局限型RP 患者经激素治疗后好转或稳定，未见进展患者。而多发弥散型RP 患者中，21.9%的患者经激素治疗后病情进展，更有2例患者死于放射性肺炎。此外，多发弥散型RP 患者更容易在激素治疗过程中反弹。因此，对于多发弥散型RP 患者需要考虑给予更加积极的治疗策略。

从CT 不断推广和普及后，笔者对放射性肺炎的认识越来越深入。尽管笔者根据CT 图像将放射性肺炎分为两种基本类型，笔者对此的认识也处于刚刚起步阶段。这两种类型的肺炎具有不同的病理生理过程还是同一病理过程的不同阶段，还需要深一步的研究进行探索。

VMAT 放疗的SRP 大部分在放疗结束2 个月内出现。纵膈旁局限型RP 的激素治疗效果较好；而多发弥散型RP 的激素治疗效果差于纵膈旁局限型RP，需要给予积极诊治。