依鲁替尼单药治疗难治/复发的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的疗效和不良反应的Meta分析

梁辉信， 王婷婷， 梁雪婷， 许贞书

慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)与小淋巴细胞淋巴瘤(small lymphocytic lymphoma，SLL)是同一种疾病的不同表现，主要发生在中老年人，是一种具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征[1]。在西方国家，CLL是最常见的成人白血病，每年的发病率约4.2/10万[2]，而在亚洲的发病率低于1/10万[3]。初诊时CLL可表现为一种惰性肿瘤，患者经常无症状，可以选择一线的含嘌呤类似物的化学免疫治疗方案，初期可获得良好的疗效。但对于大多数患者，无论他们的初期疗效如何，CLL都会进展为活动期，最后进入难治或复发阶段[4-5]。而伴染色体17p缺失[del(17p)]的难治/复发CLL患者，即使使用一线化学免疫治疗，反应时间也是短暂的，容易早期复发，生存率低。2016版NCCN指南对伴del(17p)的难治/复发CLL推荐依鲁替尼作为一线治疗[6]。依鲁替尼近期于中国上市，国内对该药的研究较少，单药治疗具体疗效不明确，而其他国家各个临床研究的样本量较少，且结果存在差异。本研究检索国内外所有依鲁替尼单药治疗难治/复发CLL的研究，评价依鲁替尼单药治疗难治/复发CLL的临床疗效及不良反应，以期为临床治疗提供帮助。

1 对象与方法

1.1纳入和排除标准 纳入标准：(1)研究对象：成人患者(年龄>18岁)，所患疾病为CLL/SLL；(2)干预措施：治疗方案为依鲁替尼单药治疗；(3)结局指标：总有效率(overall response rate，ORR)，完全缓解率(complete response，CR)，部分缓解率(partial response+partial response-lymphocytosis，PR+PR-L)，无疾病进展生存(progression-free survival，PFS)和不良反应(血液学毒性、房颤、出血等常见不良反应)[7]；(4)研究设计：临床试验或队列研究，同一研究中仅纳入最新的研究结果。排除标准：(1)研究人数<10人；(2)文章数据不完整；(3)为评论性文章或综述。

1.2文献检索 英文检索词：chronic lymphocytic leukemia，small lymphocytic lymphoma，ibrutinib；中文检索词：慢性淋巴细胞白血病，小淋巴细胞淋巴瘤，依鲁替尼；计算机检索PubMed/Medline、Embase、The Cochrane Library、中国期刊网数据库(CNKI)、万方数据库、维普网数据库等，同时进行主题词和自由词定向检索，检索语言限制为英文和中文，纳入符合标准的文献。各数据库检索时限为建库至2018年7月。由2位研究者按照纳入和排除标准独立筛选文献，有争议时由第三方协助解决。

1.3资料提取 由2位研究者独立阅读所获文献的题目和摘要，严格按纳入和排除标准排除无关文献后，阅读剩余文献全文，采用事先设计的表格提取相关数据。提取主要内容包括：第一作者、发表时间、所在地区、研究类型、研究对象数量、中位年龄、性别、给药剂量和平均给药疗程、观察指标。

1.4纳入文献的质量评价 依据Cochrane风险偏倚评估工具[8]对纳入的随机对照试验(Randomized controlled trial，RCT)文献进行质量评估；采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)[9]对纳入的非随机对照试验(non-randomized controlled trial，nRCT)或队列研究进行质量评估。

1.5统计学处理 采用Stata 15统计软件进行统计学分析，采用I2检验评价文献间异质性，若P<0.1或I2>50%提示各文献间存在统计学异质性，采用随机效应模型分析，反之采用固定效应模型分析，区间估计采用95%置信区间(95% confidence interval，95%CI)。必要时进行敏感性分析。

2 结 果

2.1文献检索结果 最初检索得到581篇文献，其中英文561篇，中文20篇。去除重复项后，剩余508篇。通过阅读文献的标题和摘要后剔除392篇无关文献。剩余116篇文献经全文阅读后，最终纳入10篇文献,全部为英文文献，包括4篇队列研究和6篇临床试验，其中2篇为RCT。10篇文献基本资料具有可比性。文献筛选流程见图1，纳入文献基本特征见表1。

图1 文献筛选流程Fig 1 Flow diagram of document selection

2.2质量评价 以Cochrane风险偏倚评估2篇RCT文献(表2)，剩余8篇文献的通过NOS评分(表3)，文献质量均≥5分。10篇文献质量均较高。

表1 研究患者基线情况

NR：not reach；/：未阐述；PFS：无疾病进展生存.

表2 Cochrane风险偏倚评估

表3 Newcastle-Ottawa Scal质量评价

2.3Meta分析结果

2.3.1发表偏倚 对依鲁替尼单药治疗难治/复发CLL的ORR绘制漏斗图(图2)，未见明显发表偏倚。

CLL：慢性淋巴细胞白血病；orr：总有效率；s.e：标准误.图2 依鲁替尼单药治疗难治/复发CLL的总有效率的漏斗图Fig 2 Funnel plot graphics of the efficacy of ibrutinib monotherapy in the refractory/recurrent CLL

2.3.2有效率 包括CR，PR，PR-L。PR-L是使用依鲁替尼治疗后出现短暂淋巴细胞增高，淋巴结、脾脏缩小，不作为疾病进展[1]。

在纳入的10篇文献中，患者总数为1 262例。综合10篇文献的研究结果，依鲁替尼单药治疗的ORR为0.80(95%CI：0.68～0.92，I2=0%)(图3)，不存在异质性；其中依鲁替尼单药治疗的CR为0.04(95%CI：0.03～0.05)(图4)。

在纳入的4篇文献中，伴del(17p)的难治/复发CLL的患者总数为256例。综合4篇文献的研究结果，伴del(17p)的难治/复发CLL的ORR为0.81(95%CI：0.76～0.86)(图5)。

2.3.3不良反应分析 常见的不良反应包括血液学毒性和非血液学毒性不良反应，血液学毒性包括中性粒细胞减少、血小板减少和血红蛋白降低，而心房颤动和出血是常见的非血液学毒性不良反应，尤其等级≥3级出血，可导致患者停药。为此，笔者对依鲁替尼主要不良反应的发生率进行统计。

等级≥3级的血液学毒性不良反应中，中性粒细胞减少最常见。对7篇文献纳入的891例患者进行统计，发生率为0.10(95%CI：0.07～0.12)(图6)；6篇文献纳入的726例患者中，血小板减少的发生率为0.08(95%CI：0.05～0.11)(图7)；5篇文献描述了血红蛋白降低的发生率，其中1篇描述等级≥3级的血红蛋白降低的发生率为0[10]，统计5篇共625例患者中，血红蛋白降低的发生率为0.04(95%CI：0.02～0.06)(图8)。

对7篇文献纳入806例的患者进行统计，其中1篇文献描述等级≥3级的出血的发生率为0[15]，而所有等级≥3级的出血发生率为0.02(95%CI：0.01～0.03)(图9)；对8篇共971例患者进行统计，心房颤动的发生率为0.05(95%CI：0.04～0.07)(图10)。

CLL：慢性淋巴细胞白血病； ES：效应量； CI：置信区间.图3 依鲁替尼单药治疗难治/复发CLL的总有效率Fig 3 The efficacy of ibrutinib monotherapy in the refractory/recurrent CLL

CLL：慢性淋巴细胞白血病； ES：效应量；CI：置信区间.图4 依鲁替尼单药治疗难治/复发CLL的完全缓解率Fig 4 Thecomplete remission rate of ibrutinib monotherapy in the refractory/recurrent CLL

CLL：慢性淋巴细胞白血病； del(17p)：染色体17p缺失； ES：效应量； CI：置信区间.图5 依鲁替尼单药治疗伴del(17p)的难治/复发CLL的总有效率Fig 5 The efficacy of ibrutinib monotherapy in the refractory/recurrent CLL with del(17p)

ES：效应量； CI：置信区间.图6 依鲁替尼治疗患者等级≥3级的中性粒细胞减少的发生率Fig 6 Incidence of grade≥3 neutropenia in patients received ibrutinib therapy

ES：效应量； CI：置信区间.图7 依鲁替尼治疗患者等级≥3级的血小板减少的发生率Fig 7 Incidence of grade≥3 thrombocytopenia in patients received ibrutinib therapy

ES：效应量； CI：置信区间.图8 依鲁替尼治疗患者等级≥3级的血红蛋白降低的发生率Fig 8 Incidence of grade≥3 hemoglobin decreased in patients received ibrutinib therapy

ES：效应量； CI：置信区间.图9 依鲁替尼治疗患者等级≥3级的出血的发生率Fig 9 Incidence of grade≥3 bleeding in patients received ibrutinib therapy

ES：效应量； CI：置信区间.图10 依鲁替尼治疗患者心房颤动的发生率Fig 10 Incidence of grade≥3 atrial fibrillation in patients received ibrutinib therapy

3 讨 论

近几年，随着人们对CLL发病机制的深入理解，许多新的药物孕育而出，如Bruton tyrosine kinase(BTK)抑制剂依鲁替尼，PI3K抑制剂Idelalisib，BCL2抑制剂Venetoclax，免疫调节剂来那度胺等，让难治/复发CLL的治疗发生革命性改变。其中，BTK是B细胞受体信号通路的一个重要组成部分，在正常和恶性B细胞的增殖、活化、迁移、归巢中起重要作用。依鲁替尼是一种不可逆的BTK抑制剂，可与BTK活性位点上的半胱氨酸残基(Cys-481)选择性地共价结合，不可逆地使BTK失活，进而抑制BCR信号通路的激活[19]。本研究通过Meta分析评估依鲁替尼治疗难治/复发CLL的有效性和安全性，在纳入的10个地区共1 262例难治/复发CLL患者，发现依鲁替尼单药治疗的ORR达0.80(95%CI：0.68～0.92，I2=0%)；对于伴del(17p)难治/复发CLL患者，依鲁替尼单药治疗的ORR也高达0.81(95%CI：0.76～0.86)。对于伴del(17p)难治/复发CLL患者，有研究认为含嘌呤类似物方案化疗可以介导del(17p)/TP53基因依赖性的细胞反应，同时有助于del(17p)/TP53基因的恶性克隆演化[20-21]。克隆演化可以促进疾病进展发生Richter转化，发生Richter转化的患者对化学免疫治疗疗效差，异基因造血干细胞移植是控制疾病的唯一选择[22]，但由于大多数CLL患者的年龄较高，同种异体造血干细胞移植无法广泛应用，且移植相关死亡率同样令人担忧。显然，依鲁替尼治疗明显改善了这部分患者的预后。因收集的各个文献资料中随访时间不同，提供的PFS数据不完整，未对依鲁替尼单药治疗难治/复发CLL患者的PFS进行统计分析，但纳入的9篇文献中位随访时间在27.6月内的中位PFS都未达到，而其中一篇中位随访时间在5年的依鲁替尼依鲁替尼单药治疗难治/复发CLL患者的中位PFS达51月[18]。综上所述，对于难治/复发CLL患者，依鲁替尼治疗是有效的手段。

药物的不良反应是临床工作中棘手的问题，与依鲁替尼治疗相关的最常见血液学毒性不良反应是中性粒细胞减少，发生率为0.10(95%CI：0.07～0.12)。随着中性粒细胞减少发生，感染的发生率势必增加，这将成为使用依鲁替尼治疗难治/复发CLL的另一个挑战。此外，关于依鲁替尼的非血液毒性不良反应中，以房颤和出血居首。有研究显示，依鲁替尼相关的心房颤动的相对危险度(relative risk，RR)为3.9(95%CI：2.0～7.5)[23]，其机制可能与依鲁替尼抑制心脏PI3K-Akt信号传导相关[24]。本研究统计的心房颤动的发生率为0.05(95%CI：0.04～0.07)。因此，临床上使用依鲁替尼治疗时，监测心脏功能是不可或缺的。另一项研究统计依鲁替尼相关的出血的RR为1.66(95%CI：0.96～2.85)，其具体机制尚未阐明，可能与抑制血小板聚集和黏附相关[25]，本研究结果显示，等级≥3级的出血发生率为0.02(95%CI：0.01～0.03)，提示应警惕使用依鲁替尼后大出血的发生，及时采取对应的治疗。

本研究的不足之处，因无法搜集每一位患者的具体数据，无法对患者的年龄、性别、体能状态、病情程度、伴随症状、既往治疗方案的疗效(包括持续缓解时间)及耐受性等影响研究结果的相关因素进行进一步分析，也无法对生存数据(如无进展生存率，总生存期等)进行统计。由于未对用药剂量做出统一的限制，无法得出剂量相关性对结局带来的影响。而依鲁替尼近期于中国上市，国内对该药的研究较少，仅纳入1篇亚太地区的文献，因此文中所得到的信息对于国内患者仅是参考，其结果尚需国内进一步通过多中心、大样本、前瞻性研究加以验证。同时本文重点研究依鲁替尼单药治疗难治/复发CLL，未计算依鲁替尼联合其他方案治疗为难治/复发CLL患者带来的收益，这将为下一步研究提供方向。