代谢综合征对上尿路尿路上皮癌根治切除术后预后的影响

孙雄林, 陈少豪, 郑建鹏, 吕金星, 许 宁, 魏 勇

上尿路尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma,UTUC)是发生于肾盂及输尿管的尿路上皮恶性肿瘤，占所有泌尿道上皮癌的5%～10%[1]。迄今为止，一些研究已经发现UTUC术后复发的危险因素，包括肿瘤多灶性、肿瘤分期、分级及肾积水等[2-4]。代谢综合征(metabolic syndrome，MS)是一组以肥胖、高血糖、血脂异常及高血压为主要症状、严重影响人群身心健康的临床征候群。相关研究证实，MS与泌尿系肿瘤的发生、发展及预后具有相关性[5]。Montella等回顾性研究显示，MS患者发生膀胱尿路上皮癌(urinary bladder cancer，UBC)的风险是非MS人群的2倍，其中最显著的危险因素是糖尿病(OR=2.2)[6]。本研究回顾性分析91例接受根治术的UTUC患者的临床资料，对MS与UTUC术后预后的相关性进行探讨。

1 对象与方法

1.1对象 选择2011年1月—2015年12月于笔者医院泌尿外科住院治疗的UTUC患者91例，男性59例，女性32例，年龄(63.8±10.7)岁(32～85岁)。纳入标准：(1)行根治性肾输尿管切除手术；(2)术后病理证实为UTUC。排除标准：(1)术前已发现肿瘤远处转移；(2)术前发现伴有膀胱肿瘤及既往膀胱肿瘤病史；(3)伴有其他系统肿瘤；(4)病情危重及肝肾功能不全；(5)随访时间<6月；(6)缺乏重要指标数据者，如腹围、血糖、血脂。Ta～T1期患者23例，T2期患者11例，T3期患者48例，T4期为9例。MS的诊断参照2017版中国2型糖尿病防治指南中MS的诊断标准[7]。所有患者均知情同意。

1.2方法 收集患者的年龄、性别、体质量指数(body mass index，BMI)、腹围、高血压、高血糖[空腹血糖≥ 6.1 mmol/L 或餐后2 h血糖≥7.8 mmol/L和(或)已确诊为糖尿病并治疗者]、甘油三酯(triglyceride，TG)、空腹高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoproteincholesterol，HDL-C)、临床病理分期、肿瘤位置、淋巴结受累等影响UTUC术后预后的因素。所有患者均由同一名医师主刀进行手术。术后第1年每3月、第2年至第5年每6月、第6年后每年随访1次。行膀胱镜检查评估膀胱内复发情况，行CT扫描评估远处转移及对侧上尿道情况。经活检病理证实的膀胱癌定义为膀胱内复发。肿瘤特异性生存时间定义为UTUC患者行根治术后至随访期间内因肿瘤相关疾病而死亡的时间。以电话的方式进行随访，随访内容包括是否存活、病情有无进展等情况。随访终点为患者出现膀胱复发、远处转移、死亡或者观察时间结束。

1.3统计学处理 采用SPSS 21.0统计软件进行分析。采用Kaplan-Meier法分析根治术后总生存率及肿瘤特异性生存率。采用单因素及多因素Cox比例风险模型进行分析，筛选出对预后有独立意义的指标。P<0.05为差别具有统计学意义。

2 结 果

2.1一般资料 全组患者BMI为(22.7±2.9),腹围为(91.1±9.6)cm。患者的一般资料见表1。术后复发43例。截至2018年2月，随访终点仍有45例患者存活，随访时间中位数为38.5月(6～81月)。肿瘤术后复发率为47.2%。高血糖组30，60月总生存率分别为44.4%及29.6%，非高血糖组则分别为69.8%及57.3%。HDL-C<1.04 mmol/L组30， 60月总生存率分别为41.2%及37.4%，HDL-C≥1.04 mmol/L组为77.6%及55.1%。T1～2组30，60月总生存率为79.4%及35.3%，T3～4组为49.1%及22.8%。淋巴结转移组30，60月总生存率为20.0%及0%；淋巴结无转移组为65.4%及30.9%。

2.2肿瘤特异性生存的影响因素分析 在单因素分析中，腹围、高血糖、空腹HDL-C、MS、肿瘤临床T分期及淋巴结转移与预后不良有显著相关。多因素分析显示，高血糖病史、低空腹HDL-C、肿瘤临床T分期和淋巴结转移是影响肿瘤特异性生存的独立危险因素(表2，图1)。

2.3总体生存预测的影响因素分析 在单因素分析中，体质量指数、腹围、高血糖、空腹HDL-C、MS、肿瘤临床T分期、淋巴结转移与预后不良有关。而在多因素分析中，高血糖、低空腹HDL-C、肿瘤临床T分期和淋巴结转移是影响总生存的独立危险因素(表3，图2)。

表1 患者的一般资料

BMI：体质量指数；TG：甘油三酯；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇.

表2 单因素-多因素Cox回归分析肿瘤特异性生存的影响因素

BMI：体质量指数；TG：甘油三酯；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇.

UTUC：上尿路尿路上皮癌.图1 UTUC根治性切除术后肿瘤特异性生存的K-M曲线Fig 1 Kaplan-Meier curve of tumor-specific survival of UTUC after surgery

变 量单因素分析HR(95% CI)P多因素分析HR(95% CI)P性别(男性 vs 女性)1.224(0.681～2.199)0.500年龄(<65岁 vs ≥65岁)1.469(0.826～2.613)0.191 BMI(<24 kg/m2 vs ≥24 kg/m2)1.930(1.084～3437)0.0261.176(0.511～2.708)0.703腹围(男<90 cm,女<85 cm) vs (男≥90 cm,女≥85 cm)2.003(1.086～3.692)0.0261.501(0.658～3.422)0.334高血压病(否 vs 是)1.572(0.853～2.899) 0.147高血糖(否 vs 是)2.304(1.228～4.322) 0.0093.570(1.563～8.153)0.003空腹TG(<1.70 mmol/L vs ≥1.70 mmol/L)1.259(0.656～2.416)0.488空腹HDL-C (≥1.04 mmol/L vs <1.04 mmol/L)2.308(1.260～4.228)0.0072.546(1.154～5.618)0.021代谢综合征(否 vs 是)2.213(1.239～3.952)0.0071.479(0.545～4.013)0.443临床T分期(T1～2vs T3～4)7.852(2.396～25.735)0.00111.431(2.973～43.952)0.000淋巴结转移(阴性 vs 阳性)6.990(3.317～14.731)0.0005.369(2.200～13.101)0.000肿瘤部位(单部位 vs 多部位)1.559(0.829～2.933)0.169

BMI：体质量指数；TG：甘油三酯；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇.

UTUC：上尿路尿路上皮癌.图2 UTUC根治性切除术后总体生存的K-M曲线Fig 2 Kaplan-Meier curve of overall survival of UTUC after surgery

3 讨 论

UTUC临床发病率较低，其临床症状多样，多数患者以血尿为主诉就诊，但早期缺乏典型的临床症状，因此发现时多为中晚期。迄今为止，一些研究已经发现UTUC术后复发的可能危险因素，包括肿瘤多灶性、肿瘤分期和分级、淋巴血管侵犯、伴发膀胱癌、肾积水、糖尿病等[2-4]。然而，由于各个研究的纳入标准、样本大小及随访时间不同，同一个危险因素在不同的研究中对UTUC术后复发的关联性呈现不同的表现，故根治性切除术后预后的危险因素尚无定论。

本研究结果显示，年龄及性别对患者的预后没有显著影响，与文献报道一致[8]。但是也有部分研究提出不同的意见。Shimamoto等发现，年龄≥67岁是膀胱内复发的独立危险因素[9]。一项纳入2 163例患者的研究发现，年龄是UTUC患者肿瘤特异性死亡和肿瘤复发的独立危险因素。一项荟萃研究分析发现，男性是UTUC术后预后的独立危险因素[10]。

本研究结果表明，肿瘤的位置与预后无显著关联。Zigeuner等研究了肿瘤位置与预后的关系，发现输尿管肿瘤是膀胱内复发的独立预测因子[11]。在一项中位随访时间为38月的研究指出，较肾盂肿瘤而言，输尿管肿瘤是术后发生膀胱内复发的独立危险因素。然而，Raman等研究发现，输尿管肿瘤与肾盂肿瘤在术后复发方面无统计学差异。目前肿瘤的部位与预后的关系仍需要进一步探讨[12]。

既往的研究报道指出，肿瘤临床病理分期是膀胱内复发的独立危险因素。Hisataki等认为病理分期是术后膀胱内复发的独立影响因素，低分期的术后膀胱复发率往往高于高分期疾病[13]。Terakawa等的研究表明，病理分期是根治术后发生膀胱内复发的重要预测因子[14]。本研究结果与此基本一致。但由于本研究中T2期的病例数较少，无法表现出明显的相关性。此外，那些被认为具有侵袭性恶性潜能的高分期肿瘤的患者在发生膀胱内复发之前可能死于UTUC，这也可能影响了膀胱复发的发生[13]。

在单因素分析中，MS对患者预后有影响；但多因素分析显示，MS并非UTUC预后的预测因子。同时，本研究对MS中各因素进行分析发现，高血糖及HDL-C(<1.04 mmol/L)是UTUC术后预后的独立危险因素。糖尿病是一种在全球范围内流行的慢性病，可引起心血管疾病、视网膜改变、神经病变等并发症，严重影响人类身体健康。目前有较多文献研究显示，糖尿病与肿瘤的发生发展密切相关，并影响肿瘤预后。Hwang等的研究表明，糖尿病是UTUC患者术后膀胱内复发和无进展生存的独立预测因子[15]。在同一中心进行的另一项研究评估了糖尿病与UTUC之间的关系，结果显示，糖尿病是UTUC术后无复发生存的独立预测因子。Cho等研究发现，糖尿病是根治性切除术后膀胱内复发的独立危险因素[16]。本研究结果与上述报道一致。目前糖尿病对UTUC预后的影响机制尚不明确。其可能机制如下：(1)糖尿病患者体内存在胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)水平的情况。长期暴露于高胰岛素血症或高血糖诱导肿瘤细胞增殖和转移，同时高血糖能使人体产生大量氧自由基，诱导DNA损伤，使细胞更容易发生癌变[17]。IGF-1容易诱导细胞增殖并抑制细胞凋亡，IGF-1升高可诱导血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)过表达，而VEGF是肿瘤新生血管形成的重要因素[18]。(2)可能涉及糖尿病性肾病中尿路上皮的结构改变。钙黏蛋白是参与细胞识别、迁移、粘附等多种功能的膜糖蛋白。Singh等的研究发现，暴露于糖化蛋白的大鼠肾细胞中钙粘蛋白的分布和数量均下降[19]。Muramaki等的研究发现，E-钙蛋白低表达与UTUC患者预后不良有关[20]。

有研究发现，血脂水平可影响肿瘤的发生发展。当HDL-C>55.3 mg/dL时，人群患癌的风险降低11%[21]。另一项研究发现，低HDL-C(<40 mg/dL)或高TG/HDL-C是胃癌患者淋巴转移的独立危险因素。本研究发现，血清 HDL-C 水平异常与UTUC预后相关，其可能机制为：HDL通过影响致炎介质参与肿瘤的发生和发展；血液中高浓度不饱和脂肪酸容易被氧化成脂质过氧化物，导致自由基产生过多，从而使DNA发生氧化和交联，最终导致正常细胞发生癌变。而HDL可以通过自身携带的酶类及胆固醇逆转运等作用而减少脂质过氧化物的产生，并且HDL自身即具有中和致癌物质的作用；HDL还可以通过调控细胞凋亡和影响细胞周期中促分裂原活化蛋白激酶信号转导通路途径，继而与恶性肿瘤的发生产生关系；HDL-C通过降低瘦素和纤溶酶原激活物抑制剂1的表达水平，促进肿瘤的发生发展[22]。

本研究存在一定局限性。首先，作为单一中心的相对少见疾病的回顾性研究，样本量较小。其次，研究没有评估高血糖及血脂异常的持续时间、术后高血糖及血脂的控制情况，这可能会影响研究的结果。因此，需要进一步的随机临床研究来确定根治性切除术后预后的可能风险因素。